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Medizin

Mukoviszidose: Kombination wirkt schwächer als Monopräparat

Montag, 18. Mai 2015

Brisbane – Die Kombination aus dem „CFTR-Korrektor“ Lumacaftor und dem „CFTR-Potentiator“ Ivacaftor kann bei Mukoviszidose-Patienten mit der häufigen Phe508del-Mutation die Lungenfunktion verbessern. Die Wirkung fiel allerdings schwächer aus als bei der Monotherapie mit Ivacaftor bei Patienten mit der seltenen G551D-Mutation. Nach der Vorstellung der Endergebnisse aus den beiden Phase 3-Studien (TRAFFIC und TRANS­PORT) im New England Journal of Medicine (2015; doi: 10.1056/NEJMoa1409547) rechnen die meisten Beobachter dennoch mit einer baldigen Zulassung von Orkambi (Lumacaftor/Ivacaftor).

Die Mukoviszidose, auch zystische Fibrose genannt, ist Folge eines defekten Chloridtransports in der Membran von Epithelzellen. Die Folge ist die Bildung eines viskösen Sekrets, das die Funktion der Bauchspeicheldrüse stört und in den Atemwegen Infektionen begünstigt, die langfristig das Leben der Patienten verkürzen. Der autosomal rezessiven Störung können mehr als tausend unterschiedliche Mutationen im CFTR-Gen (für cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) zugrunde liegen.

Im Jahr 2012 wurde mit Ivacaftor (als Kalydeco) ein „ursächlicher“ Wirkstoff zugelassen. Ivacaftor steigert die Chance, dass der im CFTR-Gen  kodierte Ionen-Kanal in der Zellmembran geöffnet ist und seine Aufgabe erfüllt, die in der Freisetzung von Chlor-Ionen besteht. Ivacaftor wird deshalb auch als CFTR-Potentiator bezeichnet.

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Die Therapie ist allerdings nur bei jenen 4 Prozent der Mukoviszidose-Patienten wirksam, bei denen die Ursache in einer G551D-Mutation besteht. Bei den meisten anderen Patienten bleibt Ivacaftor unwirksam, weil das CFTR-Protein nach seiner Produktion nicht an die Zelloberfläche gelangt. Es wird zuvor als defektes Protein erkannt und im endoplasmatischen Retikulum abgebaut. Bei einigen Patienten kann diese vorzeitige Elimination durch den CFTR-Korrektor Lumacaftor verhindert werden. Dazu gehören vor allem Patienten mit der Phe508del-Mutation, deren Anteil in Europa bei 60 Prozent der Patienten liegen soll.

Lumacaftor steigert die Zahl der Anionenkanäle auf der Zelloberfläche, die allerdings verschlossen bleiben. Erst in Kombination mit dem CFTR-Potentiator Ivacaftor kommt es zu einer vermehrten Chloridsekretion. Ob dies die Beschwerden der Patienten mildert, hat der Hersteller in zwei internationalen Phase 3-Studien (TRAFFIC und TRANS­PORT) in Europa (mit deutscher Beteiligung) sowie den USA und Australien an etwa 1.100 Patienten mit Phe508del-Mutationen im Alter ab 12 Jahren prüfen lassen.

Die Ergebnisse wurden bereits im letzten Jahr vorgestellt. Schon damals war klar, dass die Wirkung von Orkambi hinter den Erwartungen zurückgeblieben ist. Nach den jetzt von Claire Wainwright vom Lady Cilento Children’s Hospital in Brisbane und Mitarbeitern vorgestellten Ergebnissen kam es im primären Endpunkt, der Einsekundenkapazität (FEV1), in der höheren der beiden Lumacaftor-Dosierungen (600 und 400 mg/die) gegenüber Placebo zu einem absoluten Anstieg um 2,6 Prozentpunkte (TRANSPORT) beziehungsweise 4,0 Prozentpunkte (TRAFFIC). Die Verbesserung der Lungenfunktion fiel damit geringer aus als unter der Monotherapie mit Ivacaftor bei Patienten mit G551D-Mutation (plus 10,4 Prozentpunkte in den Zulassungsstudien). Hinzu kommt, dass nach einer anfänglichen Verbesserung des FEV1-Werts nach 16 Wochen wieder ein allmählicher Rückgang zu beobachten war.

In der Wirkstärke ist Orkambi nach Einschätzung der Editorialistin Pamela Davis von der Case Western Reserve University School of Medicine in Cleveland der Behandlung mit inhalativer DNase vergleichbar. Sie sei schwächer als die von Tobramycin, das den FEV1-Wert um etwa 10 Prozent erhöhe. Dabei sind die beiden Vergleichsmittel (DNase und Tobramycin) anders als Orkambi keine „ursächlichen“ Therapeutika.

Das neue Präparat dürfte deshalb kein Durchbruch in der Therapie sein, es könnte aber ein wertvolles zusätzliches Medikament werden, um die Lebenserwartung der Patienten mit Phe508del-Mutation, die derzeit bei 37 Jahren liegt, weiter zu erhöhen. Der Beleg für die Langzeitwirkung steht noch aus. Die Verminderung in der Häufigkeit pulmonaler Exazerbationen um 30 bis 39 Prozent ist jedoch ein erster Hinweis, dass sich die Verbesserung der Lungenfunktion (genauer: das Hinauszögern der Verschlechterung) langfristig positiv für die Patienten auswirken könnte.

Bleibt die Frage zu klären, warum die Kombination aus Lumacaftor plus Ivacaftor bei Patienten mit Phe508del-Mutation schwächer wirksam ist als eine Ivacaftor-Monotherapie bei Patienten mit G551D-Mutation. Ein Grund könnte eine Wechselwirkung in der Leber sein. Lumacaftor induziert die Bildung von Cytochrom P450-3A4, über das Ivacaftor angebaut wird. Davis vermutet deshalb, dass die Dosis von Ivacaftor gesteigert werden muss. Der zweite Grund könnte eine Interaktion auf zellulärer Ebene sein. Ivacaftor scheint hier den Anteil von Lumacaftor, der einem vorzeigen Abbau im endoplasmatischen Retikulum entgeht (in Zellexperimenten um 40 Prozent), zu vermindern. Davis ist zuversichtlich, dass sich Wege finden werden, um die störenden Interaktionen zwischen den beiden Wirkstoffen zu beheben. Sie lässt keinen Zweifel daran, dass das Mittel die Therapie von Mukoviszidose-Patienten verbessern wird.

Diese Ansicht vertraten am 12. Mai auch die meisten externen Gutachter der US-Arzneibehörde FDA. Sie votierten mit 12 Stimmen und 1 Gegenstimme für die Zulassung von Orkambi, die in den USA für den Juli diesen Jahres erwartet wird. Der Hersteller hat auch bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Antrag gestellt. Auch hier wird mit einem baldigen positiven Bescheid gerechnet.

© rme/aerzteblatt.de

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