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Medizin

EMA empfiehlt neue Medikamente für vier Erkrankungen

Montag, 25. Mai 2015

Mikroskopische Aufnahme eines T-Zell-Areals /dpa

London – Die Behandlungsmöglichkeiten beim malignen Melanom, beim fortge­schrittenen Lungenkrebs und beim Neuroblastom werden demnächst durch drei monoklonale Antikörper erweitert, für deren Zulassung sich der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arzneimittel-Agentur EMA ausgesprochen hat. Darüber hinaus wird für den Morbus Waldenström erstmals eine medikamentöse Therapie vorgeschlagen.

Das metastasierte Melanom war der erste solide Tumor, bei dem standardmäßig Immuntherapeutika eingesetzt wurden, die die körpereigene Abwehr gegen den Tumor verstärken. Anfangs geschah dies relativ unspezifisch mit Interferonen und Interleukin 2. Im Jahr 2011 wurde mit Ipilimumab der erste Wirkstoff eingeführt, der gezielt die Bremsen der Immunabwehr löst.

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Bei Ipilimumab geschieht dies durch Blockade des Rezeptors CTLA-4, über den T-Zellen im Zaum gehalten werden (die physiologische Funktion ist vermutlich die Vermeidung von Autoimmunerkrankungen). Der PD 1-Blocker Nivolumab, den der CHMP erst im April diesen Jahres zur Zulassung empfahl, setzt einen anderen Mechanismus außer Kraft: Durch Freisetzung eines PD 1-Liganden (für: „Programmed cell death protein 1“ können Tumorzellen die Selbstvernichtung (Apoptose) von T-Zellen bewirken.

Nur einen Monat nach Nivolumab spricht sich der CHMP für die Zulassung eines zweiten PD 1-Blockers Pembrolizumab aus, den Merck (in Deutschland MSD) als Keytruda vermarkten möchte. Grundlage der Empfehlung, die einer Zulassung durch die US-Arzneibehörde FDA vom September letzten Jahres folgt, sind die Ergebnisse einer unkontrollierten Studie und die Zwischenergebnisse aus zwei laufenden randomisierten, kontrollierten Studien. In einer dieser beiden Studien wird Pembrolizumab mit einer Standard-Chemotherapie, in der anderen mit Ipilimumab verglichen. Der CHMP kommt zu den Schluss, dass die Studien die Wirksamkeit von Pembrolizumab sowohl in der Erstlinien-Therapie als auch bei mit Ipilimumab vorbehandelten Patienten belegt.

Der PD 1-Blocker Nivolumab wird – nach einer endgültigen Entscheidung der Europäischen Kommission – als Opdivo von Bristol-Myers Squibb gleich in zwei Indikationen eingeführt. Neben dem Melanom darf das Mittel auch zur Behandlung eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) eingesetzt werden, das nicht mehr auf eine Chemotherapie anspricht. Grundlage der Empfehlung sind die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie an 272 Patienten, in der Nivolumab das Gesamtüber­leben im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie mit Docetaxel von 6,0 auf 9,2 Monate verlängerte.

Die 1-Jahres-Überlebensrate stieg von 24 Prozent auf 42 Prozent. Eine weitere unkontrollierte Studie an 117 Patienten mit NSCLC bestätigte, dass Nivolumab eine Wirkung bei Patienten erzielt, die auf zwei oder mehr vorhergehende Chemotherapien nicht mehr angesprochen hatten. Nivolumab wird für das NSCLC die erste Immun­therapie sein.

Auch Dinutuximab, den die US-Firma United Therapeutics in den USA bereits als Unituxin eingeführt hat, gehört zu den Immuntherapeutika. Der Antikörper erkennt das Antigen GD2 (Disialogangliosid), das die Zellen des Neuroblastoms auf ihrer Oberfläche tragen. Der Antikörper lenkt dann die Aufmerksamkeit der Immunzellen auf den seltenen pädiatrischen Tumor (in Deutschland erkranken etwa 130 Kinder vor dem 15. Lebensjahr), der aus unreifen Zellen des sympathischen Nervensystems entsteht. Wirksamkeit und Sicherheit von Dinutuximab wurden in einer klinischen Studie belegt, an der 230 Patienten mit Hoch-Risiko-Neuroblastom teilnahmen.

Die Patienten hatten nach einer Chemotherapie eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. In dieser Situation konnte Dinutuximab (in Kombination mit GM-CSF und Interleukin 2) plus Isotretinoin den Tumor länger zurückdrängen als eine Monotherapie mit Isotretinoin. Zwei Jahre nach der Therapie waren 66 Prozent der Patienten noch ohne Rezidiv gegenüber 48 Prozent in der Vergleichsgruppe. Da auch normale Nervenzellen GD2 exprimieren, ist die Therapie sehr strapaziös für die jungen Patienten. Zwei Drittel erleiden Schmerzen, die bei 40 Prozent so stark sind, dass intravenöse Narkotika notwendig werden können.

Auch der Morbus Waldenström ist eine eher seltene Erkrankung. Die Variante des Non-Hodgkin-Lymphoms geht von einer Proliferation von B-Zellen aus, die ungebremst IgM-Antikörper produzieren (die im Blut eine Makroglobulinämie auslösen). Das Fortschreiten ist deutlich langsamer als beim Multiplen Myelom, bei dem andere Antikörperfraktionen in größerer Menge gebildet werden. Eine Phase 2-Studie hat ergeben, dass der Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib, der seit 2014 als Imbruvica zur Behandlung von Mantelzell-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie zugelassen ist, die Produktion der IgM-Antikörper deutlich bremst.

Rund 90 Prozent der Patienten sprachen auf die Therapie an und etwa 80 Prozent waren 18 Monate nach Therapiebeginn am Leben und ohne erneute Krankheits­progression. Die Nebenwirkungen – vor allem eine Neutro- und Thrombozytopenie – werden als vertretbar eingestuft angesichts der Tatsache, dass Ibrutinib die erste wirksame Therapie beim Morbus Waldenström ist.

Die Empfehlungen des CHMP werden jetzt an die Europäische Kommission weitergeleitet, das eine europaweite Zulassung aussprechen kann. © rme/aerzteblatt.de

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