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Medizin

Kombinationstherapie verlängert das Überleben von Patienten mit metastasiertem malignen Melanom

Montag, 1. Juni 2015

Chicago – Die kombinierte Hemmung zweier Proteine im MAPK-Signalweg durch den BRAF-Inhibitor Dabrafenib und den MEK-Inhibitor Trametinib verlägert das Überleben von Patienten mit metastasierten malignen Melanomen um median mehr als sechs Monate im Vergleich zur Therapie mit dem BRAF-Inhibitor alleine. Voraussetzung für diese Behandlung ist der Nachweis einer Mutation im BRAF-Gen (V600E/K).

Das finale Ergebnis der randomisierten, prospektiven COMBI-d-Studie ist bei der 51. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellt worden. In der Diskussion durch den nicht an der Studie beteiligten Experten Scott Kopetz vom MD Anderson Cancer Center in Houston wurde diese Verbesserung des Gesamt­überlebens um ein halbes Jahr als klinisch relevant bewertet.

Patienten, die den BRAF-Hemmer Dabrafenib als Monotherapie erhielten, lebten median 18,7 Monate, wurde der BRAF-Hemmer mit dem MEK-Inhibitor Trametinib kombiniert, waren es median 25,1 Monate (Hazard Ratio für den Tod: 0,71; 95-%-Konfidenzintervall 0,55-0,92; p=0,011). Schon eine erste Auswertung der Daten bis August 2013 hatte einen signifikanten Überlebensvorteil ergeben für die kombinierte Hemmung des MAPK-Signalwegs bei fortgeschrittenem malignen Melanom und Nachweis einer BRAF-Mutation (NEJM 2014; 371: 1877-88).

Die Endauswertung, die zeitgleich mit der Präentation der Daten beim ASCO am 31. Mai online im Lancet publiziert wurde (DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60898-4) und einen Zeitraum bis Januar 2015 erfasst, hat nun einen deutlicher größeren Überlebensvorteil ergeben als die erste Analyse. BRAF-Mutationen werden bei 40 bis 50 Prozent der malignen Melanome gefunden.

Zwischen Mai 2012 und Januar 2013 wurden 947 Patienten an 113 Zentren in 14 Ländern gescreent, darunter Deutschland. Für die Studie infrage kamen Patienten mit histologisch gesicherten malignen Melanom im Stadium IIIC (nicht resezierbar) oder IV und BRAF V600E oder V600K-Mutation. Patienten mit therapierbaren Hirnmetastasen (stabil für mindestens 12 Wochen) konnten eingeschlossen werden, wie die für die Studie federürende Onkologin Georgina V. Long vom Melanoma Institute Australia in Sydney berichtete. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert in einen Studienarm mit oral 150 mg Dabrafenib zwei mal tälich plus 2 mg Trametinib ein Mal tälich oder Dabrafenib plus Placebo.

Das Einjahresüerleben betrug 74 Prozent bei der Kombinations- und 68 Prozent bei Monotherapie, nach 2 Jahren lagen die Überlebensraten bei 51 Prozent im Kombinationsarm und 42 Prozent unter Dabrafenib alleine. Das progressionsfreie Überleben lag bei median 11,0 Monaten unter der kombinierten BRAF/MEK-Inhibition und bei 8,8 Monaten unter dem BRAF-Inhibitor alleine. Die häfigsten Nebenwirkungen waren Pyrexie im Kombinationsarm und Hyperkeratose bei Monotherapie mit Dabrafenib.

Die Rationale für eine Kombination zweier Inhibitoren des MAPK-Signalwegs sei, dass sich schon in vorangegangenen Studien eine bessere Wirksamkeit der kombinierten BRAF- und MEK-Inhibition ergeben hatten, sich gegen BRAF-Inhibitoren rasch Resistenzen entwickelten und die Rate der sekundären Hauttumoren durch Kombinationen reduziert werde, erläuterte Long. Dieses Therapieprinzip habe sich nun bestätigt.

Das maligne Melanom hat bei Menschen mit heller Hautfarbe in vielen Ländern – auch in Deutschland – seit Jahrzehnten ansteigende Inzidenz. Noch vor 50 Jahren lag das  Lebenszeitrisiko bei circa 1:600, nun liegt es bei circa 1:75 bis 1:100. Für das Jahr 2014 prognostizierte das Robert Koch-Institut circa 19 700 Neuerkrankungen. Etwa 85 Prozent der  Erkrankungen sind heilbar, in den Stadien IIIC und IV liegen die 5-Jahres-Üerlebensraten nach Angaben von Long aber nur noch bei 40 beziehungsweise 15 Prozent.

© nsi/aerzteblatt.de

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Avatar #690938
Bernett
am Donnerstag, 4. Juni 2015, 16:47

MAK gegen Melanomzellen könnten noch viel wirksamer werden!

Hängt man an die MAK (monoklonale Antikörper) Gold, Silber oder Wolfram, dann werden die Melanomherde im CT sichtbar und sind einer stereotaktischen niederdosierten One- Shot- Therapie zugänglich, da die Schweratome als physikalischer Herddosisverstärker wirken. Schweratomdotierte MAK, an die Wolfram angehängt ist, könnten auch als spezifisches MRT- Kontrastmittel verwendet werden, weil der jeweilige Rezeptor der Tumorzellen mit dem paramagnetischen Wolfram markiert wird und paramagnetische Atome im MRT kontrastverstärkend wirken. Auf diesem Prinzip beruht auch die MRT- Kontrastwirkung von Gadolinium. In dieser auf Tumozellvernichtung ausgerichteter Hinsicht besteht noch ein sehr großer Nachholbedarf!
LNS

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