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Medizin

Patienten mit DNA-Reparatur­defekten im Tumor sprechen häufiger auf Check­point-Inhibition an

Montag, 1. Juni 2015

dpa

Chicago – Die Hemmung immuninhibitorischer Signalwege ist eine neue Strategie zur Behandlung von Malignompatienten und bekommt zusammen mit anderen Formen von Immuntherapien immer größere praktische Bedeutung in der Onkologie. Das wird bei der 51. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) deutlich, die bis zum Dienstag in Chicago stattfindet: Zahlreiche Sessions und Studien beschäftigen sich mit Immuntherapien.

Therapeutische Antikörper wie Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab, die mit hemmenden Signalwegen des Immunsystems interferieren und auf diese Weise „Bremsen“ der Aktivierung von T-Zellen lösen, erweisen sich zunehmend als wirksam bei schwer zu behandelnden Malignomen: nicht nur beim metastasierten malignen Melanom, wie schon vor einigen Jahren belegt, sondern auch zum Beispiel bei Tumoren der Lunge und des Gastrointestinaltrakts, wie auf dem ASCO vorgestellte neue Studiendaten nun belegen. Zugleich sind die neuen Substanzen teuer,  wenn sie auf den Markt kommen, und können trotz der im Allgemeinen guten Verträglichkeit  Autoimmunreaktionen als spezifische Nebenwirkung hervorrufen.

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Wirksamkeit und Suche nach Biomarkern im Vordergrund der Forschung
Die wissenschaftlichen Schwerpunkte liegen für dieses Therapieprinzip daher auf der weiteren Erforschung der Wirksamkeit und der Selektion von prädiktiven Markern, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen auf Immuntherapien wie die Checkpoint-Inhibitoren assoziiert sind und das Nutzen-Risikoverhältnis verbessern sollen.

In einer beim ASCO präsentierten prospektiven Phase-II-Studie ist erstmals gezeigt worden, dass Tumoren mit Defekten in Proteinen, die an der Reparatur von Basenfehl­paarungen (Mismatch) der DNA beteiligt sind, so genannte MMR-Proteine, eng mit dem Ansprechen auf den Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab assoziiert sind. Der Antikörper bindet an das T-Zellprotein programmed cell death1 (PD 1), das wiederum bei Bindung an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder auf Tumorzellen eine Aktivierung von T-Zellen unterdrückt. Durch die Expression von PD-L1und PD-L2 können Tumorzellen also den Angriffen des Immunsystems entgehen.

Bei einem Teil der Tumoren werden die zur Malignität führenden genetischen Veränderungen durch Mutagene ausgelöst, bei anderen eben durch Defekte in Reparaturproteinen der DNA. Innerhalb einer Tumorentität, zum Beispiel der kolorektalen Karzinome, kann es verschiedene Entstehungsmechanismen geben. Reparaturdefekte resultieren im Allgemeinen in einer großen Zahl an Mutationen pro Tumor (> 1500 Mutationen).

Die Forscherin Dung T. Le von der Johns Hopkins University in Baltimore hat nun in drei Kohorten von Patienten, die sich bezüglich der Reparaturdefekte im Tumor unter­schieden, das Ansprechen auf Pembrolizumab untersucht: eine Kohorte mit 25 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) und Defizienzen in MMR-Proteinen, eine weitere Kohorte mit mCRC (n=25) mit funktionierendem MMR und eine dritte Gruppe mit MMR-Defizienz in anderen Tumorentitäten als CRC (n=21). Pembrolizumab wurde in einer Dosierung von 10 mg /kg KG alle zwei Wochen gegeben. Primärer Endpunkt war die Rate des  progressionsfreien Überlebens in Woche 20 bei nachweisbarer Immunreaktivität gegen den Tumor (Infiltration von CD8-T-Zellen in den Tumor) und die Ansprechrate.

62 Prozent der mCRC-Patienten mit MMR-Defizienten sprachen auf Pembrolizumab an und 60 Prozent der Patienten, die Tumoren mit MMR-Defizienzen in anderen Organen hatten, dagegen kein Patient mit Malignomen ohne Defizienz im MMR-System. Eine vorübergehende Stabilisierung der Erkrankung wurde bei 92 Prozent der Patienten mit MMR-Defizienz im Tumor erreicht, aber nur bei 16 Prozent bei Tumoren mit funk­tionierendem MMR-System. Knapp 80 Prozent der Patienten mit defektem MMR-System überlebten unter der Pembrolizumabtherapie 20 Wochen, aber nur circa 20 Prozent mit funktionierendem MMR.

„Diese prospektive Studie liefert klare Hinweise darauf, dass die Zahl der Mutationen im Tumor eine Bedeutung hat für das Ansprechen und das progressionsfreie und Gesamtüberleben von Patienten auf Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab“, kommentierte Neill Howard Segal vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York die Studie. „Es gibt eine numerische Schwelle, die bei circa 100 bis 200 Mutationen liegen dürfte.“

Die vermutete Ursache: Eine hohe Anzahl von Mutationen im Tumor führt zur Expression von Neoantigenen, die von T-Zellen erkannt werden. Circa 5 Prozent der kolorektalen Karzinome sind mit Defekten in Reparaturproteinen assoziiert. „Die Studie weist darauf­hin, dass eine PD-Blockade bei 'konventionellen' kolorektalen Karzinomen keine Bedeutung hat“, sagte Segal, möglicherweise aber bei Tumoren mit MMR-Defekten auch in anderen Organen wie Magen, Gebärmutter oder Galle.

Checkpoint-Inhibitor Nivolumab erhöht Gesamtüberleben beim Bronchialkarzinom
Vermutlich müssten weitere molekulare Komponenten hinzukommen, damit Patienten auf PD-Inhibitoren ansprechen, sagte Segal. Die Daten der CheckMate057-Studie, die ebenfalls beim ASCO vorgestellt wurden, weisen daraufhin, dass die Expression der PD1-Liganden PD-L1/2 auf Tumorzellen von Bedeutung für das Ansprechen sind. In die prospektive randomisierte Phase-III-Studie wurden 582 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC, Stadium IIIb/IV, nicht-squamöser Typ) aufgenommen.

Sie hatten mindestens eine Vorbehandlung mit platinbasierter Chemotherapie erhalten und wurden 1:1 in zwei Arme randomisiert: entweder Therapie mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab (3 mg/kg KG alle zwei Wochen) oder Docetaxel (75 mg/m2 alle drei Wochen). Die Ansprechrate betrug 19 Prozent unter Nivolumab und 12 Prozent unter Docetaxel, wie Luis Paz-Ares von der Universität Sevilla berichtete. Das Gesamt­überleben, der primäre  Endpunkt, war bei Nivolumabtherapie mit median 12,2 Monaten signifikant besser als  unter dem Taxan mit 9,4 Monaten (Hazard Ratio: 0,73; 95-%-KI: 0,59-0,89; p=0,0015). 51 Prozent der Nivolumabbehandelten Patienten überlebten ein Jahr, aber nur 39 Prozent unter Docetaxel.

Deutlicher waren die Unterschiede, wenn die PD-L1/2-Expression im Tumor berück­sichtigt wurde, bestimmt über Immunhistochemie: Das mediane Gesamtüberleben unter Nivolumab betrug 17,2, 18,2 und 19,4 Monate bei PD-L1-Expression von >1%, > 5 % und > 10 % im Tumor, aber nur 9 Monate, 8,1 und 8,0 Monate in den entsprechenden Gruppen der Docetaxelbehandelten Patienten.

„Die Daten reichen noch nicht aus, um die PD-L1-Expression im Tumor zum prädiktiven Marker für eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren zu machen“, kommentierte Roy Herbst vom Yale Comprehensive Cancer Center in Yale. „Aber mit den Daten dieser Studie kann Nivolumab als ein neuer Standard gelten für die Therapie von vorbehan­delten Patienten mit NSCLC von nicht-squamösen Zelltyp“, sagte Herbst. Denn der Antikörper habe sich nicht nur als wirksamer als Docetaxel, auch bei Patienten mit geringer PD-L1-Expresion im Tumor, sondern auch gegenüber dem Taxan als besser verträglich. © nsi/aerzteblatt.de

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