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Medizin

Checkpoint-Inhibitor Nivolumab verdoppelt Überlebenszeit bei Lungenkrebs

Montag, 1. Juni 2015

Baltimore – Der „Checkpoint-Inhibitor“ Nivolumab hat in einer Phase 3-Studie die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem  nicht-kleinzelligem Bronchial­karzinom (NSCLC) um gerade einmal 3,2 Monate verlängert. Dennoch wurden die Ergebnisse, die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2015; doi: 10.1056/NEJMoa1504627) publiziert wurden, als „Durchbruch“ bewertet. Für die Patienten war die Therapie mit weniger Nebenwirkungen verbunden als eine Chemotherapie mit Docetaxel. Das Medikament ist in den USA bereits für die Indikation NSCLC zugelassen. In Europa steht eine Einführung beim malignen Melanom bevor.

Im fortgeschrittenen Stadium des NSCLC sind die Erwartungen der Onkologen beschei­den. Seit der Einführung von Docetaxel im Jahr 1999 wurden keine Fortschritte in der Chemotherapie erzielt. Die Therapie mit Docetaxel ist zudem mit zahlreichen Neben­wirkungen verbunden, die die Lebensqualität der Patienten in ihren letzten Lebens­monaten verschlechtern könnten.

Der monoklonale Antikörper Nivolumab könnte hier die Situation verbessern. Der Wirkstoff bindet an den Rezeptoren für die Liganden PD-L1 and PD-L2, mit denen Tumorzellen die T-Zellen des Immunsystems in ihrer Umgebung ausschalten können, indem sie einen programmierten Zelltod induzieren (PD steht für Programmed Death 1). Untersuchungen haben gezeigt, dass die meisten Zellen beim NSCLC PD-L1 and PD-L2 produzieren.

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Obwohl Nivolumab in den Phase 1- und 2-Studien nur Ansprechraten von 15 bis 18 Prozent erzielte, initiierte der Hersteller eine Phase 3-Studie, an der in weltweit 106 Standorten (darunter sechs in Deutschland) 271 Patienten im Stadium IIIB oder IV teilnahmen. Alle Patienten hatten zuvor eine platin-basierte Chemotherapie erhalten und ein Drittel war mit Paclitaxel behandelt worden.

Die Patienten waren im Durchschnitt 63 Jahre alt, und Voraussetzung für die Teilnahme war ein guter Allgemeinzustand (ECOG 0 oder 1). Sie wurden auf eine Chemotherapie mit Docetaxel in einer Dosis von 75 mg pro m2 Körperoberfläche alle drei Wochen oder eine Immuntherapie mit Nivolumab 3 mg pro kg Körpergewicht alle 2 Wochen rando­misiert. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Wie das Team um Julie Brahmer vom Kimmel Cancer Center in Baltimore jetzt mitteilt, erzielte Nivolumab eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von 6 auf 9,2 Monate, die statistisch signifikant war (Hazard Ratio 0,59; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,44 bis 0,79). Auch in sämtlichen sekundären Endpunkten erzielte Nivolumab bessere Ergebnisse: Dazu gehörte eine (beinahe) Verdopplung der 1-Jahres-Überlebensrate von 24 auf 42 Prozent und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 2,8 auf 3,5 Monate.

Die Ansprechrate von Nivolumab betrug 20 Prozent gegenüber 9 Prozent unter Docetaxel. Im Nivolumab-Arm gab es einige Patienten, die bei Manuskripterstellung 20,5 Monate in Remission waren und die mittlere Dauer der Remission konnte bisher nicht berechnet werden. Im Docetaxel-Arm betrug die mittlere Remissionsdauer nur 2,8 Monate. Die Therapie könnte deshalb für einige Patienten die Überlebenszeit deutlich verlängern. Vorhersagen lässt sich das Langzeitansprechen jedoch nicht.

Die Untersuchung der Gewebeproben auf die Fähigkeit der Tumorzellen, PD-L1 oder PD-L2 zu produzieren, lieferte keine Hinweise. Die Therapie war merkwürdigerweise auch bei Patienten erfolgreich, bei denen keine PD-L1 oder PD-L2-Bildung der Tumorzellen nachgewiesen wurde. Eine gezielte Auswahl der Patienten ist jedoch aus Kostengründen bei dem häufigen Tumor unvermeidlich. Die Therapiekosten dürften bei 100.000 Euro pro Jahr liegen.  

Ein Pluspunkt von Nivolumab ist die geringere Toxizität. Nur 6,9 Prozent der Patienten erlitten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4. Im Docetaxel-Arm betrug der Anteil 55 Prozent. Die häufigsten Nebenwirkungen von Nivolumab waren Müdigkeit, Appetitlosigkeit und allgemeine Schwäche (Asthenie). Nivolumab kann zu einer Unterfunktion der Schilddrüse (Hypothyreose), eine Lungenentzündung (Pneumonitis), eine Leberentzündung (Hepatitis), Nierenfunktionsstörungen (Anstieg des Kreatinins) und zu einem Hautausschlag führen. Typische Nebenwirkungen der Chemotherapie (Anämie, Neutropenie und auch Neuropathie) sind selten. Die Immuntherapie mit Nivolumab könnte deshalb für die Patienten deutlich besser verträglich sein als die Chemotherapie mit Docetaxel.

In den USA waren die Ergebnisse der aktuellen Studie die Grundlage für die Zulassung, die im März erfolgte. Zur Behandlung des Melanoms ist das Mittel seit Dezember letzten Jahres zugelassen. In Europa wird die baldige Einführung in der Indikation Melanom erwartet, nachdem der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arzneimittel-Agentur EMA vor zehn Tagen ein positives Votum abgegeben hat.

© rme/aerzteblatt.de

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