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Medizin

Gen zähmt Darmkrebszellen

Sonntag, 21. Juni 2015

Immunfluoreszenzbilder organsichen Kulturen aus dem Darm:  Gen-Silencing von Apc löste eine krebsartige Reaktion aus (l.). Reaktivierung von APC führte wieder zu einer normalen Zellteilung (r.) /Kevin P. O'Rourke

New York – Die Reaktivierung eines einzelnen Tumorsuppressor-Gens, dessen Ausfall auch beim Menschen für die Darmkrebsentstehung verantwortlich gemacht wird, hat in einer Studie in Cell (2015; 161 1539–1552) bei Mäusen Adenome und auch Karzinome innerhalb weniger Wochen zum Verschwinden gebracht.

In bis zu 90 Prozent aller kolorektalen Karzinome lassen sich Mutationen im sogenannten APC-Gen nachweisen. Das APC-Gen selbst ist kein Onkogen (das direkt einen Tumor auslösen könnte), sondern ein sogenanntes Tumorsuppressor-Gen. Seine intakte Version verhindert, dass gesunde Zellen zu Krebszellen werden. Bei einem Defekt sind die Zellen ungeschützt und Onkogene wie Kras oder p53-Mutationen können dann eine Krebserkrankung auslösen.

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Ein Team um Lukas Dow vom Weill Cornell Medical College in New York hat ein Mäuse­modell entwickelt, an dem die Krebsentwicklung beobachtet werden kann. Die Forscher bauten in das Erbgut der Tiere einen Schalter für das APC-Gen ein, der auf Doxycyclin reagiert. Immer wenn das Antibiotikum dem Fressen zugesetzt wurde, konnte das APC-Gen nicht abgelesen werden. Bei den Tieren hatte dies die Entwicklung von Ade­nomen und schließlich auch Karzinomen im Dickarm zur Folge. Genauere Unter­suchungen zeigten, dass der Ausfall des APC-Gens eine Aktivierung des sogenannten Wnt-Signalwegs zur Folge hatte, die dann den Weg für die Krebsentwicklung öffnete.

Danach entfernten die Forscher das Antibiotikum aus dem Futter. Zu ihrer Überraschung bildeten sich nicht nur die Adenome, sondern auch die Karzinome zurück und dies, obwohl in einzelnen Zellen bereits Onkogene wie Kras oder p53-Mutationen nachweisbar waren. Erstaunlich war auch die Geschwindigkeit, mit der sich die Darmschleimhaut der Tiere normalisierte. Laut Dow waren innerhalb von zwei Wochen alle Tumore verschwunden, und während einer Nachbeobachtungszeit von sechs Monaten wurde keine erneute Tumorbildung beobachtet.

Die Ergebnisse bestätigen zum einen die derzeitigen Konzepte von der Pathogenese des Kolorektalkarzinoms. Danach stehen Mutationen im APC-Gen am Anfang. Danach kommt es über viele Jahre zu einer Anhäufung von Mutationen, bis schließlich Onkogene das Krebswachstum auslösen. Histologisch entwickeln sich die meisten Karzinome aus Adenomen.

Zum anderen reizen die Ergebnisse Dow zu Spekulationen über mögliche therapeutische Anwendungen. Eine Reparatur von APC-Genen ist derzeit nicht möglich. Sogenannte Tankyrase-Inhibitoren haben aber einen modulierenden Einfluss auf den Wnt-Signalweg. Erste präklinische Untersuchungen haben laut Dow gezeigt, dass sie ein Krebswachstum hemmen können. Dass Tankyrase-Inhibitoren oder andere Wirkstoffe Krebszellen zur Rückwandlung in normale Zellen bewegen könnten, dürfte allerdings nicht zu erwarten sein.

© rme/aerzteblatt.de

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