Typ 2-Diabetes: EMA überprüft kardiovaskuläre Sicherheit von Saxagliptin

dpa

London – Nach der US-amerikanischen FDA hat jetzt auch die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) eine Überprüfung des oralen Antidiabetikums Saxagliptin eingeleitet. Anlass sind die Ergebnisse einer klinischen Studie, die den Einfluss der Therapie auf kardiovaskuläre Erkrankungen untersucht hat.

Die „Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus“ oder SAVOR-TIMI-Studie gehört zu einer Reihe von sogenannten Endpunkt­studien, in denen die Hersteller von neuen oralen Antidiabetika prüfen lassen, ob die Senkung des Blutzuckers auf Dauer zu einem Rückgang von kardiovaskulären Erkran­kungen führt.

Diese Studien waren nach der Marktrücknahme von Rosiglitazon von der FDA einge­fordert worden. Die Marktrücknahme war durch die Ergebnisse einer kontroversen Meta-Analyse veranlasst worden, in der der Einsatz von Rosiglitazon mit einem um 43 Prozent gesteigerten Herzinfarkt-Risiko assoziiert war.

Die Ergebnisse der SAVOR-TIMI-Studie wurden im September 2013 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Zur Enttäuschung der Hersteller hatte Saxagliptin das Ziel, die Patienten vor kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (primärer Endpunkt der Studie) zu schützen, nicht erreicht. Schlimmer noch: Die Studie ermittelte einen Anstieg der Hospitalisierungen infolge von Herzinsuffizienzen (3,5 Prozent versus 2,8 Prozent im Placebo-Arm). Die Hazard Ratio von 1,27 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,07-1,51 signifikant und deshalb erklärungsbedürftig. Außerdem wurde ein Trend zu einem erhöhten Gesamt-Sterberisiko gefunden (4,9 versus 4,2 Prozent). Die Hazard Ratio von 1,11 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,96 bis 1,27 jedoch nicht signifikant, was einen Zufallsbefund nicht ausschließt.

Nach der Publikation der Studie im New England Journal of Medicine (NEJM 2013; 369: 1317-26) begann die FDA eine Sicherheitsprüfung. Die Ergebnisse wurden am 14. April 2015 auf einer Gutachtertagung vorgestellt. Die Auswertung erbrachte im Prinzip keine neuen Erkenntnisse. Die signifikant erhöhte Zahl von Hospitalisierungen wurde bestätigt. Die Bedeutung blieb weiter unklar.

Die externen Gutachter der FDA sprachen sich aber mit 14 gegen eine Stimme für einen Hinweis in der Fachinformation aus (Die FDA ist nicht an das Votum gebunden, über­nimmt es jedoch in den meisten Fällen). In einer anderen Abstimmung waren 13 gegen 1 Gutachter (bei einer Enthaltung) der Ansicht, dass Saxagliptin ein vertretbares kardio­vaskuläres Risikoprofil hat. Somit sind keine Einschränkungen der Indikation in Sicht (falls die FDA nicht doch von dem Votum ihrer Berater abweicht).

Zur Frage der Gesamtsterblichkeit waren die Zahlen ähnlich wie in der Publikation. Laut den FDA-Unterlagen starben im Saxagliptin-Arm 416 von 8.240 Patienten (5,1 Prozent). Im Placebo-Arm waren es 376 von 8.173 Patienten (4,6 Prozent). Die FDA errechnet eine Hazard Ratio von 1,10 mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,96 bis 1,27. Dies entspricht in etwa dem Ergebnis der Originalpublikation. Aufgrund der fehlenden statistischen Signifikanz lässt sich dies als Zufallsergebnis deuten.

Die FDA führte jedoch eine Reihe von Subgruppen- und Sensitivitäts-Analysen durch: Dabei kam es zu statistisch signifikanten Ergebnissen: Wurde die Auswertung der Daten auf den Zeitraum beschränkt, in denen die Patienten tatsächlich das Medikament erhalten hatten, stieg die Hazard Ratio an. Ein signifikanter Wert wurde allerdings nur erreicht, wenn der Zeitraum bis auf 7 Tage nach Medikationsende ausgedehnt wurde (Hazard Ratio 1,23 mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,02 bis 1,48.). Wurde der Zeitraum bis auf 30 Tage nach Medikationsende ausgedehnt, betrug die Hazard Ratio 1,18, verfehlte aber mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,99 bis 1,39 das Signifikanzniveau. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Die FDA-Gutachter hatten dieses Ergebnis nicht als problematisch betrachtet.

Eine andere Auffälligkeit gab es bei den nicht-kardiovaskulären Todesfällen. Sie waren im Saxagliptin-Arm mit 1,8 Prozent häufiger als im Placebo-Arm (1,5 Prozent), wobei eine erhöhte Anzahl von Todesfällen durch Infektionen (0,6 Prozent versus 0,3 Prozent) auffiel. Am häufigsten waren dies Lungenentzündungen und Sepsis. Die FDA-Mitarbeiter wiesen allerdings darauf hin, dass die Bestimmung der Todesursache (gerade bei multimorbiden Diabetikern) häufig schwer fällt. Auch die FDA-Gutachter schenkten diesem Ergebnis wenig Beachtung.

Anders die Mitarbeiter der französischen Überwachungsbehörde (ANSM), die bei der EMA eine Sicherheitsprüfung beantragten und die Öffentlichkeit über ihre Bedenken informierten. Die Daten werden auf europäischer Ebene gegenwärtig weiter analysiert. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) rät den Patienten, die Behandlung mit Saxagliptin nicht abzusetzen, ohne vorher mit Ihrem behandelnden Arzt gesprochen zu haben. Ärzte sollten die Fachinformationen zu Saxagliptin-haltigen Arzneimitteln und insbesondere die dort aufgeführten Sicherheitsinformationen bei der Verordnung und Überwachung der Patienten beachten.

Auch andere orale Antidiabetika wurden und werden in Endpunktstudien untersucht. Ergebnisse zu Alogliptin wurden bereits veröffentlicht. Auf der diesjährigen Jahrestagung der American Diabetes Association in Boston wurden Ergebnisse zu Sitagliptin und zu Lixisenatid vorgestellt. Die Ergebnisse zu Sitagliptin wurden im New England Journal of Medicine (2015; doi: 10.1056/NEJMoa1501352) publiziert. Ähnliche Risiken wie zu Saxagliptin wurden nicht entdeckt. Der von den Herstellern erhoffte Zusatznutzen, dass nämlich die Antidiabetika aufgrund ihrer blutzuckersenkenden Wirkung vor einem Herzinfarkt, der häufigsten Todesursache von Typ 2-Diabetikern, schützen, war jedoch für keines der modernen Mittel erkennbar.

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