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Medizin

EMA: Erstmals Therapieoptionen für Wolman-Krankheit und Hypophosphatasie

Montag, 29. Juni 2015

London – Die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat positive Empfehlungen zur Zulassung von Enzympräparaten gegeben, die erstmals die Behandlung von zwei seltenen lysomalen Stoffwechselerkrankungen ermöglichen: Vorbehaltlich einer Zustimmung der Europäischen Kommission sind dies Sebelipase alfa (als Kanuma®) zur Behandlung der Wolman-Krankheit und Asfotase alfa als (Strensiq®) zur Behandlung der Hypophosphatasie.

Die Prävalenz der Wolman-Krankheit wird auf 1 zu 700.000 geschätzt. Ursache ist ein Defekt im LIPA-Gen auf dem Chromosom 10 q24-q25. Das Gen kodiert das Enzym „lysosomale saure Lipase“ (LAL), das in den Lysosomen Cholesterin und Triglyzeride abbaut. Der Defekt hat zur Folge, dass sich die Fette in den Zellen anreichern.

Der LAL-Mangel gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Es gibt zwei Formen. Bei der Wolman-Krankheit  kommt es infolge von mehr als 10 Mutationen zum weit­gehenden Ausfall der Enzymfunktion. Die Säuglinge gedeihen nicht und entwickeln in den ersten Monaten eine Hepatosplenomegalie. Unbehandelt kommt es in den ersten Lebensmonaten zum Tod.

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Die zweite, milder verlaufende Form ist die Cholesterinester-Speicherkrankheit (CESD). Ursache sind mehr als 20 bekannte Mutationen, die nicht zum kompletten Ausfall des Enzyms führen. Es ist eine Restaktivität vorhanden, die manchmal erst im Erwachsenen­alter zu einer allmählichen Ablagerung von Cholesterol-Estern in Leber und Herzmuskel führt. Die CESD ist eine ausgesprochene Rarität. Weltweit wurden nur etwa 50 Patienten beschrieben.

Sebelipase alfa ersetzt das fehlende Enzym. In vier klinischen Studien an 106 Patienten, darunter 14 Säuglinge, kam es unter der Therapie zu einer Verbesserung der Leberfunktion und anderer Stoffwechselparameter. Bei den Säuglingen wurde die Überlebenszeit signifikant verlängert. Langzeitdaten werden derzeit in einer klinischen Studie erhoben. Das Medikament wird als Orphan Drug vorzeitig zugelassen, da es für die Wolman-Krankheit keine andere effektive Therapie gibt.

Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung in den Studien waren Über­empfindlichkeitsreaktionen sowie eine transiente Hyperlipidämie. Die Entwicklung von Antikörpern gegen das Enzym könnten die Behandlung erschweren.

Ursache der Hypophosphatasie sind etwa 190 bekannte Mutationen im ALPL-Gen (für „alkaline phosphatase, liver/bone/kidney“) auf dem Chromosom 1 p36.12. Sie führen zu mehr oder weniger ausgeprägten Fehlfunktionen des Enzyms, das für die Mineralisation von Knochen und Zähnen benötigt wird. Etwa eines von 100.000 Kindern entwickelt eine schwere Hypophosphatasie. Bei den Mennoniten in Manitoba/Kanada ist eines von 2.500 Kindern betroffen.

Die Knochen der Kinder sind „weich“ und neigen zu Knochenbrüchen. Der vorzeitige Verschluss von Knochennähten und Wachstumsfugen führt zu Verformungen des Schädels und zum Minderwuchs. Da der Brustkorb die Atmung nicht ausreichend stützen kann, kommt es zu einer Minderversorgung mit Sauerstoff, an der viele Kinder sterben.

Die Gesamtmortalitätsrate in den ersten fünf Lebensjahren betrug in einer Studie 73 Prozent. Eine Substitionsbehandlung mit dem Enzym  Asfotase alfa kann die Situation zumindest stabilisieren. In den klinischen Studien überlebten 71 Prozent der Kinder, die bereits eine mechanische Unterstützung der Atmung benötigten. Bei pädiatrischen Patienten verbesserte die Behandlung die Mineralisation der Knochen. Mobilität und Wachstum der Kinder wurden gefördert.

Hersteller der beiden Mittel ist Synageva BioPharma, die gerade von Alexion aus New Haven, Connecticut übernommen wurde. Beide Erkrankungen sind ausgesprochen selten. © rme/aerzteblatt.de

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