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Medizin

USA: Erster Neprilysin-Inhibitor zur Behandlung der Herzinsuffizienz

Mittwoch, 8. Juli 2015

adimas fotolia

Silver Spring – Die US-Arzneibehörde FDA hat erstmals seit einem Jahrzehnt einen neuartigen Wirkstoff zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz zugelassen. Das Präparat Entresto enthält neben den Neprilysin-Inhibitor Sacubitril noch den Angiotensin-Blocker Valsartan. Es darf bei Patienten in den Stadien NYHA II bis IV eingesetzt werden. Eine Zulassung in Europa ist beantragt.

Grundlage der Zulassung waren die Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie, die im letzten Jahr auf der Tagung der European Society of Cardiology in Barcelona für Aufsehen gesorgt hatten. Entresto war dort an 8.442 Patienten mit einer Standardtherapie mit Enalapril verglichen worden. Die nach Auskunft des Herstellers bisher größte klinische Studie zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz war vorzeitig abgebrochen worden, weil Sacubitril plus Valsartan nach einer medianen Behandlungszeit von 27 Monaten den primären Endpunkt der Studie, Tod oder Hospitalisierung wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz, von 26,5 Prozent auf 21,8 Prozent gesenkt hatte.

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Die Autoren hatten eine Hazard Ratio von 0,80 errechnet, also eine relative Reduktion um 20 Prozent. Die Kombination senkte auch die Zahl der Gesamttodesfälle von 19,8 auf 17,0 Prozent (Hazard Ratio 0,84) und die Zahl der kardiovaskulären Todesfälle von 16,5 auf 13,3 Prozent (Hazard Ratio 0,80).

Da in den klinischen Studien keine ernsthaften Sicherheitsprobleme auftraten, war eine Zulassung absehbar. Die häufigsten Nebenwirkungen sind laut FDA eine Hypotonie, eine Hyperkaliämie sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion. Die US-Arzneibehörde weist auch auf die Möglichkeit von Angioödemen hin, die sich in einer Schwellung von Lippen und Gesicht äußern.

Ein Angioödem im Larynx kann zu einer lebensgefährlichen Behinderung der Atmung führen. Diese Komplikation wurde in den klinischen Studien offenbar nicht beobachtet, der Hersteller musste im Label aber auf diese Gefahr hinweisen. Die FDA hatte wegen Angioödemen vor Jahren die Zulassung von Omapatrilat abgelehnt, das einen vergleich­baren Wirkungsmechanismus hat.

Omapatrilat hemmt im Blut die Wirkung der neutralen Endopeptidase, die unter anderem Bradykinin abbauen. Sacubitril hemmt das Enzym Neprilysin, das verschiedene vaso­aktive Substanzen abbaut. Zu ihnen gehört neben dem natriuretischen Peptid (das die gewünschte Entlastung des Herzmuskels vermittelt) ebenfalls Bradykinin. Die Therapie mit Sacubitril kann deshalb im Prinzip zu einem Anstieg des Bradykinin führen. Bradykinin erhöht die Permeabilität der Gefäße, was die unmittelbare Ursache des Angioödems ist.

Da auch ACE-Hemmer den Abbau von Bradykinin hemmen, darf Sacubitril nicht zusammen mit einem ACE-Hemmer wie Enalapril eingesetzt werden. Durch die Kombination mit Valsartan, einem Angiotensin-Blocker, wird dieser Fehler vermieden. Die fixe Kombination hat aber auch zur Folge, dass die Ärzte Sacubitril nicht mit anderen – vielleicht kostengünstigeren – Angiotensin-Blockern kombinierten können. Die Einführung von Entresto dürfte die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz deutlich verteuern. Die Tagestherapiekosten liegen dem Vernehmen nach in den USA bei 12,50 US-Dollar, was sich in einem Jahr auf 4.500 US-Dollar summiert. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #84314
hhhw_schmidt
am Donnerstag, 9. Juli 2015, 00:18

Gemach, gemach.

Es ist noch völlig unklar wie der Effekt von Sacubitril zustande kommt. Sacubitril hemmt eine ganz Reihe weiterer Enzyme. Der Beweis, dass klinisch wirklich eine Neprilysin-Hemmung der Wirkmechanismus ist steht aus. Problematisch auch dass in der entscheidenen Studie Äpfel mit Birnen verglichen wurden, d.h. der ARB Valsartan mit dem unterdosierten (!) ACE-Hemmer Enalapril. Studientechnisch ist das ganze eher ein Witz. Hier von großem Durchbruch zu sprechen ist doch reichlich übertrieben. Die entscheidende Studie wäre gewesen: Korrekt dosiertes Valsartan gegen Valsartan + Sacubitril zu testen.
LNS

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