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Medizin

Therapieresistenz bei BRCA-2 Mutationen überwinden

Freitag, 10. Juli 2015

New Haven – Die Hemmung eines entscheidenden Kofaktors für die Funktion des BRCA-2 Gens könnte künftig eine Möglichkeit sein, um Tumoren mit BRCA-2 Mutationen zu behandeln. Davon gehen Forscher der Yale University um Patrick Sung aus. Sie berichten in Molecular Cell über die Ergebnisse ihrer Arbeit (doi:10.1016/j.molcel.2015.05.032).

Mutation des BRCA-1 und 2 Gens sind von Bedeutung für die Entwicklung familiärer Mamma- und Ovarialkarzinome. Bei den Mammakarzinomen machen sie rund 20 Prozent aller hereditären Formen aus. Diese Tumoren, die eher bei jüngeren Frauen auftreten, haben häufig eine schlechtere Prognose. Es liegen bisher keine selektiven Arzneimittel vor, welche gegen diese spezielle Form des Brustkrebses wirken. Zwar wirken Chemo­the­rapien oft zu Beginn der Behandlung, jedoch scheint BRCA durch zusätzliche Mutationen Resistenzen gegen die Medikamente zu entwickeln.

BRCA-Gene sind physiologisch für die DNA-Reparatur zuständig und verhindern die Anhäufung von Mutationen in gesunden Zellen. In seiner mutierten Form fördert es zwar durch die ineffektive Reparatur die Karzinogenese, jedoch sind auch entartete Zellen auf die BRCA-Gene angewiesen: Fällt dessen Funktion vollständig aus, sind die entarteten Zellen nach einigen Zyklen nicht mehr in der Lage, die Integrität der krebsauslösenden Gene zu erhalten.

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Die Forscher beschäftigten sich im Rahmen ihrer Arbeit mit dem Protein DSS1, welches mit BRCA-2 interagiert. Die genaue Bedeutung von DSS1 für BRCA-2 blieb jedoch bisher unbekannt. Das codierende Gen von DSS1 ist in seiner mutierten Form als Auslöser von angeborenen Spalthänden und -füßen bekannt.

Sie stellten fest, dass die Funktion von BRCA direkt von DSS1 abhing. DSS1 fungierte für BRCA-2 als Kofaktor und imitiert die Form der DNA. RPA-RAD51, ein Zielprotein von BRCA-2; war ebenfalls von DSS1 abhängig.

Die Abhängigkeit des BRCA-2 von DSS1 sehen die Forscher als mögliches therapeu­tisches Ziel. Ein gezieltes Ausschalten des Kofaktors könnte die Funktion von BRCA-2 soweit stören, dass die Tumorzellen ihre DNA nicht mehr ausreichend stabilisieren können. So könnten auch Karzinome, die durch BRCA-Mutationen therapieresistent sind, durch eine Chemotherapie erreicht werden, hoffen die Forscher. © hil/aerzteblatt.de

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