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Medizin

Wissenschaftler beschreiben Ursache für variables Immundefektsyndrom

Montag, 17. August 2015

Freiburg – Ein Forscherteam aus Deutschland, den Niederlanden, Australien, Neusee­land und den USA haben einen Mechanismus von Mutationen im sogenannten NFKB1-Gen entdeckt, der dem variablen Immundefektsyndrom zugrunde liegt. Die Arbeits­gruppe berichtet über ihre Ergebnisse im American Journal of Human Genetics (doi: 10.1016/j.ajhg.2015.07.008).

Das variable Immundefektsyndrom (Common Variable Immunodeficiency, CVID) ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen des Immunsystems, die hauptsächlich durch die ungenügende Produktion von Antikörpern gekennzeichnet ist. Die betroffenen Patienten leiden meist an schweren und häufig wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, vor allem der Atemwege. Die genetischen Ursachen für diesen angeborenen Immundefekt sind bei ungefähr 90 Prozent der Fälle unbekannt.

Die Arbeitsgruppe um Manfred Fliegauf, Biologe am Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg, und Bodo Grimbacher, Wissenschaftlicher Direktor des CCI, konnte nachweisen, dass Mutationen in einem Gen namens NFKB1 (NF-kappaB1) für die Entstehung des variablen Immundefekts verantwortlich sind.

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Neue Sequenziertechnologien ermöglichten den Nachweis, dass in den Genen von CVID betroffenen Patienten eine von zwei Kopien des NFKB1-Gens zerstört ist. Das trügerische bei der Erforschung war, dass die zuerst entdeckte Mutation in einem nicht-kodierenden Bereich liegt, einem sogenannten Intron. Introns sind Teilstücke der messenger-RNA (mRNA), die den genetischen Code der DNA im Zellkern abliest und zu den Ribosomen transportiert, die anhand der Informationen Proteine herstellen.

Beim Ablesen des DNA-Codes werden zunächst mRNA-Teilstränge gebildet, die aus kodierenden Bereichen (Exons) und Introns bestehen. Nur die Exons enthalten wichtige Genabschnitte für die Proteinherstellung, daher werden bei der Verbindung der einzelnen Teilstränge die Introns entfernt und nur die Exons zu einem einzigen mRNA-Strang zusammengefügt. Die jetzt entdeckte Mutation führt dazu, dass eines der Exons nicht mehr als solches erkannt wird, und dem kodierten Protein letztlich ein internes Fragment fehlt.

Ein weiteres Problem bestand darin, dass das mutierte NF-kappaB1-Protein nach der Bildung unmittelbar wieder eliminiert wird, also selbst eigentlich keinen Schaden anrichten kann. Das Resultat bezeichnet man als Haploinsuffizienz, da das Protein, das vom nicht-mutierten Allel produziert wird, zwar völlig normal funktioniert, es aber insgesamt nur halb so viel davon gibt. Dies reicht im Fall von NF-kappaB1 offenbar nicht aus, um die Funktion des Immunsystems zu gewährleisten.

„Es war wahrlich Detektivarbeit herauszufinden, dass im NFKB1-Gen Mutationen vorkommen, die zu Haploinsuffizienz führen und dadurch für den variablen Immundefekt verantwortlich sind“, berichtet Fliegauf.

© hil/aerzteblatt.de

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