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Medizin

FTO-Gen: Forscher entdecken Hauptschalter der Adipositas in Vorläufer-Fettzellen

Freitag, 21. August 2015

dpa

Boston – Einer einzelnen Punktmutation im FTO-Gen verdankt fast die Hälfte aller Europäer eine Neigung zur Adipositas. Die Genvariante begünstigt im Körper die Entwicklung von weißen Fettzellen, die im Gegensatz zu beigen Fettzellen Fett speichern, statt es in Wärme zu verwandeln. Dies berichten US-Forscher im New England Journal of Medicine (2015; doi: 10.1056/NEJMoa1502214). Sie konnten einen kompletten Stoffwechselweg entschlüsseln, der Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer Medikamente liefern könnte.

Das vor acht Jahren entdeckte „FTO-Gen“ ist kein Gen im klassischen Sinn. Es handelt sich vielmehr um eine Strecke von 47.000 Nukleotiden auf dem Chromosom 16. Dort wurden 87 Genvarianten entdeckt, die zusammen bei etwa 44 Prozent aller Europäer nachweisbar sind und bei diesen das Risiko auf eine Adipositas erhöhen (wobei das Gen niemals der einzige Grund für die Fettleibigkeit ist).

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Auf welche Weise das Gen die Zunahme des Fettgewebes begünstigt, war bislang nicht gekannt. Auf dem „FTO-Gen“ wurde kein „FTO-Protein“ gefunden wurde. Es werden dort deshalb eines oder mehrere Steuer-Gene vermutet, die über die Einwirkung auf andere Gene die Gewichtszunahme begünstigen. Bislang wurde vermutet, dass diese Steuer-Gene im Gehirn auf das Appetitzentrum einwirken und dadurch die Kalorien­zufuhr steigern.

Melina Claussnitzer und Mitarbeiter vom Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston konnten für diese Hypothese jedoch keine Bestätigung finden. Im Gehirn kommt es bei Trägern des FTO-Gens nicht zur vermehrten Aktivität von Genen. In Prä-Adipozyten, den Verkäuferzellen des Fettgewebes, entdeckten die Forscher jedoch eine vermehrte Aktivität der Gene IRX3 und IRX5.

Weitere Experimente ergaben, dass IRX3 und IRX5 in den Prä-Adipozyten eine Schalterfunktion haben. Ihre vermehrte Aktivität führt dazu, dass die Fettzellen später nicht als beige Adipozyten Fette verbrennen, sondern als weiße Adipozyten Fette speichern. Die beigen Adipozyten übernehmen beim Menschen die Rolle des braunen Fettgewebes, mit dem sich viele Tiere bei Kälte warmhalten.

Die Forscher konnten die vermehrte Aktivität von IRX3 und IRX5 auf eine einzelne FTO-Variante zurückführen. Die Variante rs1421085 entstand in der Evolution durch den Austausch der Nukleinbase Thymin durch die Nukleinbase Cytosin an einer Position des FTO-Gens. Dies führt zum Ausfall des Repressors ARID5B, der normalerweise die Expression von IRX3 und IRX5 hemmt. Die Forscher konnten diese Entwicklung in Zellkulturen durch ein Gen-Editing mit dem Enzym CRISPR–Cas92 rückgängig machen. Der Rückaustausch von Cytosin nach Thymin führte dazu, dass die Zellen wieder auf eine Wärmegewinnung umschalteten und auf die Speicherung von Fetten verzichteten. 

In einem weiteren Experiment schalteten die Forscher das Gen IRX3 bei Mäusen aus. Diese Tiere hatten einen erhöhten Wärmestoffwechsel und sie waren trotz gleicher Ernährung und gleicher Aktivität zu 50 Prozent dünner als die Kontrolltiere mit normaler IRX3-Funktion.

Die neuen Erkenntnisse über die Funktion des FTO-Gens und die Auswirkungen der Varianten rs1421085 enthalten zahlreiche Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapien. Ein Gen-Editing ist beim Menschen zwar nicht möglich. Medikamente, die einzelne Gene wie IRX3 ausschalten, sind jedoch vorstellbar. Die Forscher haben bereits Kontakt zu anderen Wissenschaftlern und der Industrie aufgenommen, um ihre Erkenntnisse in Adipositas-Therapeutika zu übersetzen. © rme/aerzteblatt.de

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