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Medizin

Telomerase-Inhibitor wirkt bei essenzieller Thrombozythämie und Myelofibrose

Freitag, 4. September 2015

Basel/Rochester – Ein experimenteller Telomerase-Inhibitor, der zuvor bei soliden Tumoren enttäuschte, erzielte bei zwei myeloproliferativen Erkrankungen eine gute Wirkung, wie die Publikationen im New England Journal of Medicine (2015; 373: 908-919 und 920-928) zeigen.

Der Telomerase-Inhibitor Imetelstat gehört zu den Antisense-Nukleotiden, die sich in den Zellen an die Boten-RNA anlagern und damit gezielt die Umsetzung von Genen in Proteine verhindern. Das Ziel von Imetelstat ist das Enzym Telomerase. Es ist für die Erneuerung der Telomere verantwortlich. Diese „Polkappen“ der Chromosomen verkürzen sich normalerweise bei jeder Zellteilung, bis keine weiteren Zellteilungen mehr möglich sind.

Die Telomerase verlangsamt diesen Prozess, der auch für Alterungsprozesse verant­wortlich sein soll. Krebserkrankungen und insbesondere hämatologische Malignome sind auf das Enzym Telomerase angewiesen, da die rasche Proliferation des Malignoms sonst relativ schnell zum Stillstand käme. Dies macht die Telomerase zu einem interessanten Angriffspunkt in der Tumortherapie.

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Als erste hat die Firma Geron aus Menlo Park in Kalifornien einen Telomerase-Inhibitor entwickelt. Das 13-Basenpaare lange Oligonukleotid ist mit einem Phosphoramidat verbunden, um einen frühzeitigen Abbau zu verhindern. Es wurde zunächst beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und beim Mammakarzinom eingesetzt, wo es allerdings wenig Wirkung zeigte. Günstiger scheinen die Ergebnisse jetzt bei zwei seltenen myleoproliferativen Erkrankungen zu sein.

Gabriela Baerlocher vom Inselspital Bern und Mitarbeiter haben in einer offenen Phase 2-Studie 18 Patienten behandelt, die an einer essenziellen Thrombozythämie litten. Bei dieser Erkrankung ist die Produktion der Thrombozyten stark erhöht. Dies bleibt häufig ohne Folgen, es kann jedoch zu Thrombosen oder auch zu einer erhöhten Blutungs­neigung kommen. Die Therapie erfolgt durch Hydroxyurea, Interferon oder Anagrelid, die jedoch nicht immer die Zahl der Thrombozyten ausreichend senken können, so auch bei den Patienten aus der aktuellen Studie. Ihre Thrombozytenzahl war trotz Therapie auf median 788.000/mm3 angestiegen.

Baerlocher hatte in einer Laborstudie beobachtet, dass der Telomerase-Inhibitor Imetelstat die Überproduktion von Thrombozyten bei Patienten mit essenzieller Thrombozythämie bremst, nicht aber bei gesunden Patienten. Die ersten Erfahrungen an den 18 Patienten bestätigen diese Wirkung: Bei allen Patienten kam es zu einem Rückgang der Thrombozytenzahl, 16 Patienten hatten nach nur 5,1 bis 12,1 Wochen sogar normale Werte.

Die Dosis von Imetelstat wurde daraufhin reduziert. Nach median 17 Monaten sind noch 10 von 16 Patienten, bei denen die Behandlung fortgesetzt wurde, in einer kompletten Remission. Ein Patient ist seit mehr als 32 Monaten ohne Rückfall. Bemerkenswert ist, dass es bei sieben von acht untersuchten Patienten zum Verschwinden einer Mutation in der Januskinase (JAK) 2 kam, die für die unkontrollierte Bildung der Thrombozyten mit verantwortlich sein soll.

Auch in zwei anderen mit der Erkrankung assoziierten Genen, die die Informationen für den Thrombopoietin Rezeptor (MPL) und Calreticulin (CALR) enthalten, kam es zu Remissionen. Von einer Ausheilung zu sprechen, wäre angesichts der fortgesetzten Therapienotwendigkeit nicht gerechtfertigt. Auch der klinische Nutzen ist nicht völlig geklärt: Bei zwei Patienten kam es unter der Therapie noch zu Komplikationen der Trombozythämie und drei Patienten entwickelten eine sekundäre Myelofibrose, bei der das Knochenmark langsam durch ein funktionsloses Bindegewebe ersetzt wird. Dies ist eine mögliche Folge der essenziellen Thrombozythämie und Baerlocher sieht deshalb keinen Zusammenhang mit der Therapie.

Bei der zweiten Erkrankung, der primären Myelofibrose, kommt es ohne vorherige Proliferation von blutbildenden Zellen zu einem Umbau des Knochenmarks. Ob Imetelstat hier ebenfalls wirksam ist, hat eine Gruppe um Ayalew Tefferi von der Mayo Clinic in Rochester an 33 Patienten untersucht. Die Ergebnisse sind nicht so günstig wie bei der essenziellen Thrombozythämie. Nur sieben Patienten (12 Prozent) erreichten eine Remission. Bei allen vier Patienten mit Vollremission kam es jedoch zu einer Rückbildung der Myelofibrose, was bisher nicht für möglich gehalten wurde. Bei drei der vier Patienten verschwanden auch die Mutationen in den Kinasen. Die Remissionen waren mit 13 bis 20 plus Monaten sehr langlebig. 

Die Verträglichkeit von Imetelstat wird von beiden Studiengruppen als vertretbar beschrieben. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Müdigkeit, Magen-Darm-Symptome und Zytopenien. Alle Patienten der beiden Studien entwickelten erhöhte Leberenzyme, die sich jedoch nach dem Absetzen des Wirkstoffs normalisieren. 

Interessanterweise hatte in beiden Studien die anfängliche Telomerlänge keinen Einfluss auf die klinischen Reaktionen und in der Studie zur Myelofibrose kam es unter der Therapie zu keiner Änderung in der Telomerlänge. Die Editorialisten von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore haben deshalb Zweifel am Wirkungsmechanismus von Imetelstat. Am Ende dürfte aber der klinische Erfolg zählen.

Der Hersteller scheint davon überzeugt. Geron ist kürzlich eine Kooperation mit Janssen Biotech eingegangen. Imetelstat soll jetzt in klinischen Studien bei der Myelofibrose und dem myelodysplastischen Syndrom, einer häufigeren Störung aus dem gleichen Formenkreis, getestet werden. Im Juli 2015 wurde eine Studie an 200 Patienten mit Myelofibrose begonnen. © rme/aerzteblatt.de

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