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Medizin

Olaparib bei Prostatakarzinom mit defekter DNA-Reparatur wirksam

Donnerstag, 29. Oktober 2015

London – Der PARP-Inhibitor Olaparib, der zur Behandlung des Ovarialkarzinoms bei Vorliegen der „Brustkrebs“-Gene BRCA1 oder BRCA2 zugelassen ist, hat in einer klinischen Studie im New England Journal of Medicine (2015; 373: 1697-1708) bei Patienten mit hormonresistentem Prostatakarzinom gute Erfolge erzielt, wenn die Tumoren BRCA 1, BRCA2 oder andere Defekte in der DNA-Reparatur aufwiesen.

Die Wirkungsweise von Olaparib ist raffiniert. Die Hemmung des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) schaltet in der Zelle die Basenexzisionsreparatur aus, die eine Variante der DNA-Reparatur ist. Die Zellen überleben, solange ihnen andere Möglichkeiten der DNA-Reparatur zur Verfügung stehen. Dazu gehören die in den BRCA-Genen kodierten Genprodukte.

Tumore, die die BRCA1- oder BRCA2-Gene exprimieren, gemeint sind natürliche defekte Varianten dieser Gene, können auf diese Reserve nicht zurückgreifen und sterben ab. Olaparib ist seit kurzem zur Behandlung des Ovarialkarzinoms zugelassen, wenn in Blut oder Tumorgewebe eine Mutation an BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen wurde.

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Seit einiger Zeit ist bekannt, dass auch die Zellen des Prostatakarzinoms gelegentlich BRCA1- oder BRCA2-Mutationen aufweisen. Die TOPARP-Studie hat deshalb unter­sucht, ob Olaparib  bei diesen Patienten eine Wirkung zeigt. An der Studie, die primär von einer Reihe privater Stiftungen gefördert wurde (der Hersteller stellte nur das kostspielige Medikament zur Verfügung), nahmen 50 „austherapierte“ Patienten teil. Bei allen war es nach chemischer oder operativer Kastration zur erneuten Progression des metastasierten Prostatakarzinoms gekommen, die auch durch eine oder zwei Chemotherapien nicht gestoppt werden konnte.

Bei allen Teilnehmern wurden Biopsien von Metastasen (aus Knochenmark oder durch gezielte Punktion innerer Organe) nach Hinweisen auf Defekte in DNA-Reparatur-Genen untersucht. Bei 16 Patienten wurden sie in BRCA1/2 oder anderen DNA-Reparatur-Genen wie ATM, Gen der Fanconi-Anämie oder CHEK2 gefunden. Wie das Team um Johann de Bono vom Institute of Cancer Research in London berichtet, kam es bei 14 der 16 Patienten unter der Behandlung mit Olaparib zu einer Tumor-Remission.

Darunter waren alle 7 Patienten mit einem BRCA2-Verlust sowie 4 von 5 Patienten mit ATM-Aberrationen. Bei 12 der 16 Patienten dauerten die Remissionen länger als 6 Monate, bei 4 Patienten sogar länger als ein Jahr. Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug in dieser Gruppe 13,8 Monate. Die Patienten ohne defekte DNA-Reparatur lebten im Durchschnitt noch 7,5 Monate. Der Unterschied war signifikant. Ein Beweis für die lebensverlängernde Wirkung ist dies wegen der retrospektiven Auswertung nicht.

Das Team hat jedoch bereits mit einer Nachfolgestudie, TOPARP-B, begonnen. An dieser Studie sollen insgesamt 88 Patienten teilnehmen, deren Prostatakrebs nachweisbare DNA-Reparatur-Mutationen aufweist. Alle Patienten werden mit Olaparib in zwei unterschiedlichen Dosierungen (300 mg oder 400 mg zweimal täglich) behandelt. Ein Placebo-Arm ist nicht vorgesehen. Ob die Zulassungsbehörden die Ergebnisse der Studie, sofern sie günstig ausfallen, als Wirkungsbeleg akzeptieren, bleibt abzuwarten. Es wäre die erste zielgerichtete Therapie bei dieser häufigen Krebserkrankung. © rme/aerzteblatt.de

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