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Medizin

Zelltherapie mit „Designer“-Immun­zellen erzielt Remission bei junger Leukämie­patientin

Freitag, 6. November 2015

T-Zellen dpa

London – Der Heilversuch mit einer hochexperimentellen Behandlung, die eine neuartige Zelltherapie mittels Genome Editing über eine allogene Transplantation verfügbar macht, hat in einer Londoner Klinik bei einem einjährigen Kind mit therapieresistenter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) eine Remission erzielt, die Experten und Medien in Entzückung versetzt, obwohl der langfristige Ausgang der Behandlung noch offen ist.

Wie die Medien berichten, wurde am Great Ormond Street Hospital in London vor mehreren Wochen ein einjähriges Mädchen, bei dem die Standardtherapien der ALL nicht zum Erfolg geführt hatten mit einer neuartigen Zelltherapie behandelt. Grundlage der Therapie ist ein von US-Forschern entwickeltes Behandlungsprinzip, das als „CAR T-Zelltherapie“ bezeichnet wird und bereits bei einer Reihe von Patienten mit hämatologischen Malignomen eingesetzt wurde.

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Darunter waren neben Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie auch Erwachsene mit einem Multiplen Myelom. Die Therapie wird auch bei Lymphomen erprobt. Sie eignet sich im Prinzip für alle Malignome, die sich durch bestimmte Oberflächenmerkmale zu erkennen geben. Bei der aktuellen Patientin war dies das Antigen CD19, ein typischer Oberflächenmarker bei der akuten lymphatischen Leukämie.

Die Zellen, die dem Kind infundiert wurden, enthielten einen „chimärischen Antigen-Rezeptor“ (CAR), der in der Lage ist, das Antigen CD19 zu erkennen – bei anderen Krebserkrankungen könnten dies auch andere CD-Antigene sein. Damit dies einen therapeutischen Nutzen erzielt, müssen die CAR in T-Zellen des Immunsystems eingebaut werden. Dies geschieht im Labor mittels Viren, die das Gen für den CAR in die T-Zellen einbauen.

Diese Therapie ist sehr aufwendig und damit auch sehr kostspielig. Für jeden Patienten müssen eigens in einem mehrwöchigen Verfahren CAR T-Zellen produziert werden. Die französische Firma Cellectis aus Paris hat sich eine Variante ausgedacht, bei der CAR T-Zellen, die einmal produziert wurden, für alle Patienten benutzt werden können. Die Zellen stammen von einem Spender und werden auf die gleiche Weise gewonnen wie für eine allogene Stammzelltherapie (in der Regel durch Punktion des Knochenmarks).

Normalerweise würden diese T-Zellen nach der Infusion die Zellen des Empfängers angreifen. Eine solche GvHD-Reaktion (graft-versus-host disease) ist jedoch nicht erwünscht. Um sie zu verhindern, haben die Forscher bei Cellectis den T-Zell-Rezeptor aus den CAR T-Zellen entfernt. Der T-Zell-Rezeptor ist ein Sensor, mit dem T-Zellen zwischen „selbst“ und „fremd“ unterscheiden. Das Signal „fremd“ löst eine GvHD aus.

Um den T-Zell-Rezeptor aus den Spenderzellen zu entfernen, bedienten sich die Forscher des Enzyms TALEN („Transcription activator-like effector nuclease), einem Werkzeug des derzeit kontrovers diskutierten Genom-Editings. TALEN ist in der Lage, beliebige Gene aus dem Erbgut zu entfernen. Ohne T-Zell-Rezeptor sind die T-Zellen „blind“ für ihre neue Umgebung. Sie können deshalb jedem beliebigen Patienten infundiert werden, ohne dass es zu einer GvHD-Reaktion kommt.

Diese beiden Modifikationen hätten ausgereicht, um eine CAR T-Zelltherapie durchzuführen. Die Forscher haben jedoch noch zwei weitere Modifikationen an ihren CAR T-Zellen vorgenommen. Die erste Modifikation war die Entfernung des Antigens CD52. CD52 ist Angriffspunkt des Medikaments Alemtuzumab. Die Modifikation ermöglicht den Forschern, die Leukämiebehandlung mit Alemtuzumab fortzusetzen, ohne die CAR T-Zelltherapie zu beeinträchtigen.

Die letzte Modifikation war der Einbau des Gens RQR8. Es kodiert die Antigene CD34 und CD20. CD20 ist Angriffspunkt für das Medikament Rituximab. Der Einbau von RQR8 eröffnet die Möglichkeit, die CAR T-Zelltherapie zu beenden, sofern es zu unerwarteten Komplikationen kommen sollte.

So weit die Grundlagen. Ob die Therapie auch in der Praxis erfolgreich ist, muss sich zeigen. Die Forscher wollen ihre Ergebnisse Anfang Dezember in Orlando/Florida auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vorstellen. Laut der Presse­mitteilung der Klinik befindet sich das Kind seit mehreren Wochen in klinischer Remission. Es hat inzwischen eine Knochenmarktransplantation erhalten, um die Erholung des blutbildenden Gewebes zu beschleunigen. Die CAR T-Zellen sind dazu nicht in der Lage, da sie keine Stammzellen, sondern hochspezialisierte Zellen des Immunsystems sind.

Die Forscher kündigten gegenüber den Medien an, demnächst mit einer klinischen Studien zu beginnen, an der 12 Patienten mit ALL teilnehmen sollen. Es ist die zweite Behandlung, bei der ein Genom-Editing zum Einsatz kam. Im letzten Jahr waren in den USA 12 HIV-Patienten mit modifizierten T-Zellen behandelt worden, die die Virusreplikation hemmen sollen.­ © rme/aerzteblatt.de

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