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Medizin

Alzheimer: Antidepressivum fördert Müllentsorgung im Gehirn

Mittwoch, 23. Dezember 2015

New York – Der Phosphodiesterase 4-Inhibitor Rolipram, dessen klinische Entwicklung als Antidepressivum aufgrund einer schlechten Verträglichkeit abgebrochen wurde, kann bei Mäusen die Ablagerung von Tau-Proteinen im Gehirn vermindern und die kognitiven Fähigkeiten verbessern. Der in Nature Medicine (2015; doi :10.1038/nm.4011) vorgestellte Therapieansatz war allerdings nur in den Frühstadien der Erkrankung erfolgreich.

Der Morbus Alzheimer, aber auch Morbus Parkinson, Chorea Huntington, fronttemporale Demenz und amyotrophe Lateralsklerose sind durch eine Ablagerung von Proteinen in den Zellen gekennzeichnet, die die Funktion der Hirnzellen beeinträchtigen und am Ende den Untergang der Zellen herbeiführen. Beim Morbus Alzheimer werden neben Beta-Amyloiden auch Tau-Proteine abgelagert.

Bei der Erforschung eines Mäusemodells einer solchen Tauopathie entdeckte ein Team um Karen Duff von der Columbia University in New York, dass es im Verlauf der Erkrankung zu einer Störung der Proteasomen kommt. Diese röhrenförmigen Zellorganellen sind für das Recycling von verbrauchten Proteinen zuständig. Die Proteine werden zunächst mit Ubiquitin markiert und dann im Proteasom hydrolysiert, sprich geschreddert. Die Bruchstücke können dann zur Neubildung von Proteinen verwendet werden.

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Die Störung des Ubiquitin-Proteasom-Systems, das eigentlich die Ablagerung von Proteinen verhindern soll, könnte das Fortschreiten einer Tauopathie beschleunigen. Duff hat jetzt nach einem Weg gesucht, um die Aktivität des Ubiquitin-Proteasom-Systems zu steigern. Sie ist dabei auf den Phosphodiesterase 4-Inhibitor Rolipram gestoßen. Rolipram hemmt das Enzym Phosphodiesterase, das in der Zelle cAMP abbaut. cAMP ist eine Signalsubstanz, die die Aktivität von Proteasomen fördert. Unter der Behandlung mit Rolipram steigt mithin die cAMP-Konzentration und die Effizienz des Ubiquitin-Proteasom-Systems sollte gesteigert werden.

Im Tierexperiment gelang dies tatsächlich. Rolipram verminderte bei den Mäusen, die aufgrund eines Gendefekts vermehrt Tau-Proteine bilden, die Akkumulation der Proteine in den Zellen. Auch die kognitive Leistung der Tiere (beispielsweise im Morris-Wasserlabyrinth) stieg an. Ein Effekt war allerdings nur in der Frühphase der Erkrankung erkennbar. Wenn die Tauopathie bereits zum Untergang von Hirnzellen geführt hat, kommt die Behandlung zu spät. Es ist deshalb unklar, ob die Behandlung auf den Menschen übertragen werden kann.

Die meisten degenerativen Erkrankungen werden erst in einem späten Stadium entdeckt, wenn es bereits zu einem Zelluntergang gekommen ist. Im Frühstadium der Erkrankung, wenn es denn erkannt wird, könnte die schlechte Verträglichkeit von Rolipram einen Einsatz verhindern. Die Firma Schering hatte den Phosphodiesterase 4-Inhibitor zur Behandlung von Depressionen und Multipler Sklerose vorgesehen, die klinischen Studien dann jedoch aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen abgebrochen. Duff hofft jetzt auf die Entwicklung besser verträglicher Phosphodiesterase 4-Inhibitoren. © rme/aerzteblatt.de

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