Medizin

Krebs im Kindesalter: Viele behandelbare Mutationen bleiben therapeutisch ungenutzt

Sonntag, 31. Januar 2016

Boston/Houston – Die Sequenzierung des Exoms, das alle proteinkodierenden Abschnitte des Erbguts umfasst, hat bei pädiatrischen Krebserkrankungen zur Entdeckung einer Reihe von Mutationen geführt, die durch Medikamente blockiert werden können. Vorteile für die Patienten waren in zwei prospektiven Kohorten-Studien in JAMA Oncology (2016; doi: 10.1001/jamaoncol.2015.5699 und 5689) nicht erkennbar.

Moderne Sequenzier-Automaten haben zu einem Preisverfall in der Genom-Analyse geführt, der die Untersuchung in absehbarer Zeit auch für klinische Zwecke verfügbar machen wird. Die neue Technik wurde zunächst bei Tumoren im Erwachsenenalter eingesetzt, da es für eine Reihe von Mutationen effektive Medikamente gibt. Zwei prospektive Studien haben in den USA erstmals die Möglichkeiten bei pädiatrischen Tumoren ausgelotet.

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In der iCat-Studie (Individualized Cancer Therapy), zu der sich vier akademische Zentren in den USA zusammengeschlossen haben, wurde ab September 2012 zunächst in 41 Genen gezielt nach 471 Mutationen gesucht. Später wurde die Suche auf insgesamt 275 Gene (und 91 Introns) ausgedehnt, bei denen jetzt mit einer „tiefen“ Sequenzierung die genaue Abfolge der Basenpaare bestimmt wird. Für die ersten hundert Patienten liegen die Ergebnisse seit mindestens einem Jahr vor und Katherine Janeway vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston zieht eine erste Bilanz.

Technisch war das Projekt erfolgreich: Bei 89 Patienten konnte ein genetisches Profil des Tumors erstellt werden. Bei 31 Patienten wurden im Tumor Mutationen gefunden, deren Folgen durch bereits zugelassene Medikamente blockiert werden können. Allen Ärzten wurden die Ergebnisse der Untersuchung mitgeteilt, doch nur bei drei Patienten wurde eine entsprechende Therapie eingeleitet: Ein Kind mit Sialoblastom, einer Krebserkrankung der Speicheldrüse, wurde mit Pazopanib behandelt.

Bei einem zweiten Kind mit einem embryonalen Rhabdomyosarkom kam der PI3K-Inhibitor BKM120 zum Einsatz. Ein drittes Kind mit einem rezidivierenden Neuroblastom erhielt Crizotinib. Janeway musste jedoch feststellen, dass die Patienten in allen drei Fällen nicht auf die Behandlung ansprachen. Der Nachweis einer Mutation und die Verfügbarkeit eines Wirkstoffes allein sind deshalb keine Garantie für einen Therapieerfolg.

Die Onkologen hatten noch andere Gründe für ihre Zurückhaltung: Für einige Kinder konnten sie keine geeignete Studie finden, andere hatten inzwischen auf eine etablierte Therapie angesprochen. Es kam aber auch vor, dass das Kind bereits verstorben war, als die Ergebnisse der Genom-Analyse eintrafen.

Trotz des fehlenden Nachweises einer klinischen Relevanz wollen die Forscher weitermachen. In 12 Zentren wurde bereits die Nachfolgestudie GAIN (Genomic Assessment Informs Novel therapy (GAIN) gestartet. Auch die MATCH-Studie (Molecular Analysis for Therapy Choice) des National Cancer Institute, die in diesem Jahr beginnen soll, wird Patienten mit pädiatrischen Tumoren aufnehmen.

In der BASIC3-Studie des Baylor College of Medicine in Houston werden die Gene nicht nur in den Tumoren, sondern auch in gesunden Zellen (hier Blutproben) sequenziert. Dadurch wird es möglich, vererbte Keimzellmutationen (die alle Zellen betreffen) von somatischen Mutationen zu unterscheiden (die auf den Tumor beschränkt sind). Keimzellmutationen sind bei pädiatrischen Krebserkrankungen häufig.

Das Team um William Parsons fand sie bei 15 der ersten 150 Patienten. 47 der 150 Kinder hatten Mutationen in Genen, die durch existierende oder in der Entwicklung befindliche Wirkstoffe behandelt werden könnten. Allerdings wurde, wie Parsons berichtet, bislang bei keinem Kind die Therapie aufgrund der Ergebnisse verändert.

Die Onkologen zogen auch in Houston ein etabliertes Therapieschema vor, das bei pädiatrischen Krebserkrankungen häufig gute Ergebnisse liefert. In diesen Fällen gab es keinen Grund, auf ein Medikament zu wechseln, dessen Wirksamkeit bislang nicht in klinischen Studien an Kindern untersucht wurde. © rme/aerzteblatt.de

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