Forscher identifizieren Ursprungszellen von Medulloblastomen der Gruppe vier

Heidelberg – Medulloblastome der Gruppe vier, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, könnten aus einer speziellen Formation von Stammzellen ausgehen, die Forscher jetzt erstmals näher klassifiziert haben. Die Arbeitsgruppe mit Mitarbeitern des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg, dem St. Jude Department of Developmental Neurobiology in Northcott und des Dana-Farber Cancer Institute in Boston konnten anhand der epigenetischen Signatur der Tumoren entsprechende Rückschlüsse ziehen. Stefan Pfister, Paul Northcott, James Bradner und Mitautoren veröffentlichten ihre Ergebnisse in Nature (doi:10.1038/nature16546).

Das Medulloblastom ist einer der häufigsten soliden Tumoren im Kindesalter und der häufigste Hirntumor bei Kindern überhaupt. Der Tumor wächst im Kleinhirn und verursacht unter anderem ataktische Bewegungsstörungen und Hirndruckzeichen.

Medulloblastome werden anhand genetischer Kriterien in die Risikogruppen „WNT“, „SNHH“, sowie die Gruppen drei und vier unterteilt. Je nach Operabilität und genetischem Profil kann die Prognose günstig sein. Die Gruppen drei und vier haben jedoch häufig eine schlechtere Prognose als die anderen beiden Risikogruppen.

Für Tumoren der Gruppe vier gibt es laut den Wissenschaftlern bisher keine geeigneten Mausmodelle, die eine präklinischen Forschung und Testung von Medikamenten erlauben. Grund hierfür ist unter anderem der unbekannte Ursprung der Tumorzellen. Da die Risikogruppe vier jedoch rund die Hälfte aller Patienten ausmacht, besteht hier dringender Forschungsbedarf, hieß es aus der Arbeitsgruppe.

Die Forscher untersuchten 28 primäre Medulloblastome, die aus allen vier Risiko­gruppen stammten. Zum einen analysierten sie das Genom der Tumoren mit einem speziellen Sequenzierungsverfahren namens „ChIP-seq“. Sie ergänzten ihre Ergebnisse mit Expressionsprofilen der einzelnen Tumoren.

Das „ChIP-Seq-Verfahren“ erlaubt neben der DNA-Analyse einen Einblick in die epigenetische Regulation des Genoms. Unter der Epigenetik verstehen Naturwissenschaftler die temporäre Regulation der Genaktivität, die nicht durch Mutationen verursacht wird. Gene können durch Acetylierung von Histonen verstärkt abgelesen oder durch Methylierung gehemmt werden. Ergänzt wird die Regulation der Genaktivität durch zahlreiche Proteine, die an „Enhancer-„ und „Silencer-„ Abschnitte der DNA binden.

Die Wissenschaftler konnten mit Hilfe der gewonnenen Daten ein umfangreiches genetisches Bild der einzelnen Subgruppen zeichnen. Insgesamt 3.000 „Super-Enhancer“, also Gensequenzen mit besonders großem Verstärkungspotential der Genaktivität, konnten die Forscher identifizieren. Diese Super-Enhancer aktivierten unter anderem typische Tumorgene wie ALK, MYC, SMO und OTX2.

Gruppe-Vier-Tumore zeigten eine besonders starke Expression des Proteins Lmx1A, welches einen dieser Super-Enhancer kontrollierte. Lmx1A ist ein entscheidender Regulationsfaktor während der Embryonalentwicklung und ist in Stammzellen der sogenannten rhombischen Lippe nachweisbar. Aus der rhombischen Lippen gehen später Kleinhirn und Teile des Hirnstamms hervor. Aufgrund der speziellen epigenetischen Signatur der Tumoren vermuten die Forscher hier die Ursprungszellen dieser Medulloblastome.

Die Analyse von Patientenmaterial erlaubte im Rahmen der Studie eine sehr detaillierte Betrachtung der genetischen Regulation von Medulloblastomen. Die häufig im Laboralltag verwendeten Zelllinien ließen dagegen nur eine eingeschränkte Aussage über die Epigenetik der Tumoren zu, berichten die Forscher. © hil/aerzteblatt.de