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Medizin

Forscher heilen Tyrosinämie bei Mäusen mit Genom-Editing

Mittwoch, 3. Februar 2016

MIT

Cambridge – US-Bioingenieure haben eine neue, wie sie finden, effektivere und sicherere Variante des Genom-Editings mittels CRISPR/Cas9 entwickelt. In Nature Biotechnology (2016; doi: 10.1038/nbt.3471) berichten sie von einer erfolgreichen Behandlung der Tyrosinämie vom Typ 1 bei Mäusen. Das Verfahren könne bei weiteren genetischen Erkrankungen zum Einsatz kommen, auch wenn klinische Studien vorerst nicht geplant sind.

Die CRISPR/Cas9-Technologie hat dieser Tage für Schlagzeilen gesorgt, weil die britische Aufsichtsbehörde erstmals eine Anwendung bei in-vitro-fertilisierten Embryonen erlaubt hat (die freilich nicht für eine Übertragung vorgesehen sind). Weniger umstritten ist die Anwendung zur Korrektur von angeborenen Stoffwechseldefekten.

Ein Kandidat ist die Tyrosinämie vom Typ 1. Es handelt sich um einen angeborenen Enzymdefekt im Tyrosinstoffwechsel. Ursache ist ein Ausfall der Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH), dem letzten Enzym im Abbauweg der Aminosäure Tyrosin. Es kommt zur Akkumulation von Metaboliten, die toxisch für Leber und Nieren sind. Die Behandlung besteht häufig in einer Lebertransplantation.

Da der Gendefekt bekannt ist, könnte die Erkrankung im Prinzip mit dem CRISPR/Cas9-Editor korrigiert werden. Benötigt werden drei Komponenten: erstens die Führungs-RNA CRISPR. Sie findet die Stelle auf dem Genom, wo sich der Genfehler befindet. Zweitens wird das „molekulare Skalpell“ Cas9 benötigt, das den DNA-Faden an dieser Stelle auftrennt. Drittens muss ein kleiner Genabschnitt zur Verfügung gestellt werden, den die Reparaturenzyme der Zelle anstelle des entfernten Gens in die DNA einbauen.

Die drei Komponenten in die Zelle zu transportieren, ist jedoch nicht so einfach. Sogenannte adenoassoziierte Viren (AAV), die bei der Gentherapie als Fähre eingesetzt werden, sind zu klein. Ihre Ladekapazität reicht nicht aus, um die gesamte Fracht aus CRISPR, Cas9 und dem korrekten Genabschnitt zu transportieren. Inzwischen wurden zwar kleinere Varianten des Cas9-Enzyms entdeckt, das in die AAV passen würde.

Das Team um Daniel Anderson vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge/Massachusetts hat sich jedoch für eine andere Variante entschieden. Sie lassen CRISPR und Zielgen mit der AAV-Fähre in die Leberzelle transportieren. Später injizieren sie das Enzym Cas9. Dieses wird nicht per AAV zur Verfügung gestellt. Es ist vielmehr in Liposomen verpackt, die ihre Ladung nach einer intravenösen Injektion zielsicher bei den Leberzellen abliefern, wo die Reparatur des Gendefekts stattfinden soll.

Die ersten Versuche wurden an einem Mäusemodell der Erkrankung durchgeführt. Die Tiere haben einen Gendefekt, der wie bei der Tyrosinämie beim Menschen zum Ausfall des Enzyms FAH führt. Die Versuche verliefen erfolgreich. Die Tiere erholten sich von den Leberschäden und dem hepatorenalen Syndrom. Die genetische Untersuchung ergab, dass sechs Prozent der Leberzellen die korrekte Version des Leberenzyms produzierten. Dies könnte ausreichen, um die Tyrosinämie auch beim Menschen zu lindern. Die Therapie käme auch für andere angeborene Defekte infrage, beispielsweise für die Hämophilie. Dort reicht eine geringe Restproduktion von Gerinnungsfaktoren aus, um schwere Blutungen zu verhindern.

Zunächst sind jedoch weitere tierexperimentelle Studien notwendig. Sie betreffen die Sicherheit des CRISPR/Cas9-Systems. Wenn die Führungs-RNA CRISPR das richtige Ziel verpasst, kann das Cas9-Enzym die DNA auch an anderen Stellen zerschneiden. Die Zelle verfügt zwar über ein Reparatursystem.

Ob ein „off-target“-Schneiden jedoch für Patienten mit Tyrosinämie ohne Nachteile für die Gesundheit bliebe, lässt sich nicht vorhersehen. Immerhin scheint die Trennung der Fracht auch in diesem Punkt Vorteile zu haben. Die Zahl der „off-target“-Schnitte soll sieben Mal geringer gewesen sein als in früheren Experimenten ohne Frachttrennung. © rme/aerzteblatt.de

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