Nanobody beschleunigt Erholung bei thrombotisch-thrombo­zytopenischer Purpura

Gent – Der „Nanobody“ Caplacizumab, der nur aus den Antigen-bindenden Abschnitten eines Antikörpers besteht, kann bei Patienten mit erworbener thrombotisch-thrombo­zytopenischer Purpura (TTP) die Erholungszeit verkürzen und die Zahl der erneuten Exazerbationen senken. Dies zeigen die Ergebnisse einer Phase 2-Studie im New England Journal of Medicine (2016; 374: 511-522). Der Hersteller hofft das Präparat im nächsten Jahr in Europa einführen zu können.

Mit einer Inzidenz von drei bis zehn Neuerkrankungen auf eine Million pro Jahr ist die TTP eine seltene Erkrankung. Ihr Kennzeichen ist die Kombination einer hämolytischen Anämie mit einem Thrombozytenmangel. Die Symptome sind Folge von Thrombosen in den kleinen Blutgefäßen, die ein Multiorganversagen (oft mit Beteiligung von Niere und Nervensystem) auslösen, das unbehandelt in der Regel tödlich endet.

Die Ursache der TTP konnte ab 1998 geklärt werden. Sie betrifft eine überschießende Thrombozytenaggregation an der Gefäßwand. Der erste Schritt besteht in der Frei­setzung des von Willebrand-Faktors. Dieses Glykoprotein bildet lange Ketten (sogenannte Multimere) an der Gefäßwand, an denen sich die Thrombozyten „verfangen“. Als eine gegenregulatorische Maßnahme des Körpers werden die Multimere durch das Enzym ADAMTS13 wieder gespalten.

Die TTP wird durch Antikörper verursacht, die ADAMTS13 blockieren. Es kommt dann zur Bildung von ultralangen Multimeren, was eine vermehrte Thrombozytenaggregation zur Folge hat. Die Thrombozyten fehlen dann an anderen Orten, an denen es zu Blutungen kommt, die auf der Haut als Purpura oder in Form von Petechien sichtbar werden.

Die Erkrankung tritt typischerweise in Schüben auf. Auslöser können Infekte, aber auch Medikamente (Chinin, Tiklyd oder Mitomycin) sein. Die Behandlung besteht in einer täglichen Plasmapherese bis zum Abklingen des Schubs. Die Plasmapherese entfernt die Autoantikörper. Sie wird mit der Zufuhr von FFP (fresh frozen plasma) kombiniert, um dem Patienten ungeblocktes ADAMTS13 zur Verfügung zu stellen. Zusätzlich erhalten die Patienten Immunsuppressiva. Sie sollen die Bildung neuer Antikörper verhindern. Neben Kortikoiden kommt zunehmend Rituximab zum Einsatz. Rituximab minimiert die Zahl der B-Zellen, die die Autoantikörper bilden. 

Einen neuen Wirkungsansatz bildet der „Nanobody“ Caplacizumab. Diese Minimal­variante eines Antikörpers blockiert die Abschnitte auf dem von Willebrand-Faktor, an dem die Thrombozyten binden. Dies verhindert die Bildung neuer Thromben, ist aber mit einem gewissen Blutungsrisiko verbunden.

In der TITAN-Studie wurde Caplacizumab erstmals bei Patienten mit erworbener TTP angewendet. Es gibt auch eine noch seltenere angeborene Form, die durch Mutation im ADAMTS13-Gen ausgelöst wird. An weltweit 56 Zentren in den USA, Europa und Australien wurden 75 Patienten behandelt. Sie erhielten in einem Krankheitsschub neben der Standardtherapie mit täglichem Plasmaaustausch und einer Immun­suppression täglich subkutane Injektionen mit Caplacizumab oder Placebo.

Wie ein Team um Filip Callewaert vom Hersteller Ablynx in Gent berichtet, wurde die Zeit bis zur Normalisierung der Thrombozytenzahl, der primäre Endpunkt der Studie, um 39 Prozent verkürzt. Während der Behandlungsperiode von 30 Tagen kam es im Caplacizumab-Arm nur bei drei Patienten zu einem erneuten Schub gegenüber 11 Patienten im Placebo-Arm. Nach dem Ende der Caplacizumab-Behandlung erlitten acht Patienten innerhalb eines Monats einen erneuten Schub. Bei sieben der acht Patienten lag die ADAMTS13-Aktivität unter 10 Prozent, was auf eine anhaltende Autoimmun­aktivität hinweist. Die Autoren schlagen deshalb vor, die Therapie solange fortzusetzen, bis sich die ADAMTS13-Aktivität wieder erholt hat.

Dem durch die Studie belegten Nutzen der Therapie steht ein erhöhtes Blutungsrisiko gegenüber. Im Caplacizumab-Arm kam es bei 19 Patienten (54 Prozent) zu Blutungen. Im Placebo-Arm waren 14 Patienten (38 Prozent) betroffen. Die Blutungen waren in den meisten Fällen nicht bedrohlich. Todesfälle traten nicht auf. Im Placebo-Arm starben dagegen zwei Patienten an den Folgen der Erkrankung.

Der Hersteller rechnet sich aufgrund der Ergebnisse gute Chancen auf eine vorläufige Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) aus. Eine Entscheidung wird für 2017 erwartet. Die US-Arzneibehörde FDA wird ihr Urteil vermutlich von den Ergebnissen einer größeren Phase 3-Studie abhängig machen. © rme/aerzteblatt.de