Mutationen senken Triglyzeride und schützen vor Herzinfarkt

Lübeck/New York – Mutationen in einem Gen, das die Aktivität der Lipoproteinlipase reguliert, gehen mit niedrigeren Triglyzeridwerten im Blut einher. Die Genträger erkrankten in zwei Studien im New England Journal of Medicine (2016; doi: 10.1056/NEJMoa1507652 und NEJMoa1510926) deutlich seltener an einer koronaren Herzkrankheit. Ein monoklonaler Antikörper, der die gleiche Auswirkung hat wie die Mutationen, hat in Mäusen und Affen den Triglyzeridwert gesenkt. Es kam jedoch zu Komplikationen, die den neuen Therapieansatz vorerst infrage stellen.

Während hohe Blutwerte des „schlechten“ LDL-Cholesterin ein wichtiger Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit sind, vor der Cholesterinsenker schützen können, ist die Rolle der Triglyzeride umstritten. Hohe Triglyzerid-Nüchternwerte gehen zwar häufiger mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen einher. Die meisten Personen haben jedoch gleich­zeitig niedrige Konzentrationen des „guten“ HDL-Cholesterins, so dass unklar war, ob hohe Triglyzeride ein unabhängiger Risikofaktor sind.

Klärung verspricht hier die Untersuchung von Personen, die aus genetischen Gründen niedrige Triglyzeride haben. Dies ist bei Trägern von bestimmten Mutationen im Gen ANGPTL4 (für: „angiopoietin-like 4“) der Fall. Das Gen kodiert ein Protein, das im Blut die Aktivität der Lipoproteinlipase hemmt. Der Ausfall dieser Inhibition hat eine gestei­gerte Aktivität des Enzyms zur Folge, das in den Blutgefäßen Triglyzeride abbaut. Träger dieser Mutationen haben niedrige Triglyzeridwerte.

Die „Myocardial Infarction Genetics and CARDIoGRAM Exome Consortia“, ein Forscher­team aus 15 Ländern, ist bei ihrer Suche nach Genen, die das Herzinfarktrisiko senken, auch auf die Mutation E40K im Gen für das ANGPTL4-Protein gestoßen. Es handelt sich um eine Missense-Mutation, die zum Einbau einer anderen Aminosäure in das Protein führt.

Dies hat zur Folge, dass ANGPTL4 die Lipoproteinlipase nicht hemmt. Wie das Team, deren Leitung Heribert Schunkert, Universität zu Lübeck (mittlerweile Ärztlicher Direktor des Deutschen Herzzentrums München) angehört, jetzt berichtet, haben die Genträger nicht nur einen um 35 Prozent niedrigeren Triglyzerid-Nüchternwert. Die Mutation wurde bei Herzinfarktpatienten auch zu 53 Prozent seltener gefunden als in einer Kontroll­gruppe, in der niemand an einem Herzinfarkt erkrankt war.

Zu einem ähnlichen Ergebnis kommen Mitarbeiter der Firma Regeneron aus Tarrytown bei New York. Wie Frederick Dewey und Mitarbeiter berichten, hatten Träger der Mutation E40K im ANGPTL4-Gen ein um 19 Prozent vermindertes Risiko auf eine koronare Herzkrankheit. Die Forscher fanden 13 weitere „Loss of Function“-Muationen in dem Gen, die sogar mit einem um 45 Prozent verhinderten KHK-Risiko einhergingen.

Die logische Konsequenz aus diesen Ergebnissen war die Entwicklung eines monoklonalen Antikörpers, der das ANGPTL4-Protein im Blut bindet und damit die gleiche Auswirkung hat wie eine Mutation. Der Antikörper wurde an Mäusen und an Makaken getestet. In beiden Tierversuchen kam es zu dem erhofften Rückgang der Triglyzeridwerte. Bei den Tieren kam es jedoch zu einer Akkumulation von Fett in den Mesenterialgefäßen. Bei den Mäusen wurden sogenannte Touton-Zellen entdeckt.

Sie waren auch in früheren Studien nach einer Inaktivierung des ANGPTL4-Gens aufgetreten. Damals waren die Tiere an einem chylösen Aszites gestorben. Der Editorialist Sander Kersten von der Universität Wageningen zweifelt deshalb daran, dass der Antikörper ein sicheres Medikament zur Behandlung hoher Trigylzeridwerte sein wird. Es bleibt abzuwarten, ob der Hersteller die Entwicklung des Antikörpers weiter verfolgt.

Die Studie bestätigt allerdings die Hypothese, dass niedrige Triglyzeridwerte eine schützende Wirkung vor einer Koronaren Herzkrankheit haben. Ein abschließender Beweis könnte allerdings erst durch ein Medikament erbracht werden, dass die Triglyzeride senkt und dadurch auf lange Sicht die Zahl der Herzinfarkte senkt. © rme/aerzteblatt.de