FAP: Medikamenten­kombination senkt Zahl der duodenalen Polypen

Salt Lake City – Die Kombination aus dem nichtsteroidalen Antiphlogistikum (NSAID) Sulindac und dem EGF-Tyrosinkinasehemmer Erlotinib hat in einer randomisierten klinischen Studie im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2016; 315: 1266-1275) Größe und Zahl der duodenalen Polypen bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) signifikant vermindert.

Menschen mit FAP, einer seltenen (1 zu 10.000) autosomal-dominanten Erbkrankheit, entwickeln aufgrund einer Keimbahnmutation des APC-Gens zahllose Polypen in Dick- und Dünndarm. Dies führt im Verlauf des Lebens fast zwangsläufig zur Entwicklung von Darmkrebs. Eine Kolektomie, die heute von den Leitlinien empfohlen wird, kann das Schicksal nicht sicher abwenden, da es auch im Duodenum zur Bildung von Polypen und malignen Tumoren kommt.

Frühere Studien hatten gezeigt, dass Sulindac, ein in Deutschland nicht zugelassenes NSAID, die Bildung von Darmpolypen vermindern kann, weshalb es auch in Deutschland empfohlen wird. Der Einfluss auf die duodenalen Polypen war jedoch weitaus geringer. Tierexperimentelle Studien haben vor einiger Zeit ergeben, dass eine zusätzliche Hemmung des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) die präventive Wirkung deutlich verstärken könnte. In einer Studie wurde die Zahl der Dünndarmpolypen um 87 Prozent vermindert. Dies veranlasste das Huntsman Cancer Institute in Salt Lake City zu einer randomisierten Doppelblindstudie.

An der Studie nahmen FAP-Patienten aus dem Hereditary Gastrointestinal Cancer Registry teil, einem der weltweit größten Patientenregister zur FAP. Mehr als drei Viertel der Patienten hatten sich im Alter von 42 Jahren bereits einer Dickdarmoperation unterzogen.

Für die Studie wurden sie über sechs Monate mit Sulindac (zweimal täglich 150 mg) plus Erlotinib (täglich 75 mg) oder mit Placebo behandelt. Erlotinib ist ein Tyrosinkinasehemmer, der die Weiterleitung von Signalen am EGF-Rezeptor unterbricht. Primärer Endpunkt war die duodenale Polypenlast, definiert als mittlerer Durchmesser der Polypen. Zu den sekundären Endpunkten gehörte die Gesamtzahl der Polypen.

Wie N. Jewel Samadder vom Huntsman Cancer Institute und Mitarbeiter berichten, war die Therapie so erfolgreich, dass die Studie bereits nach dem Einschluss von 92 Patienten abgebrochen werden konnte. Der mittlere Polypendurchmesser war um 8,5 Millimeter gesunken, während es im Placebo-Arm zu einem Anstieg um 8,0 Millimeter gekommen war, was einen Unterscheid von 16,5 Millimetern ergibt. Die Gesamtzahl der Polypen hatte um 2,8 abgenommen gegenüber einer Zunahme um 4,3 im Placeboarm, also eine Differenz von 7,1 Polypen. Beide Unterschiede waren statistisch signifikant, so dass am Erfolg der Therapie nicht zu zweifeln ist.

Allerdings war die Verträglichkeit der Therapie nicht optimal, was vor allem auf den Tyrosinkinasehemmer Erlotinib zurückzuführen war. Bei 87 Prozent der Patienten kam es zu einem Akne-ähnlichen Hautausschlag, bei 39 Prozent einer oralen Mukositis. Die meisten Nebenwirkungen waren zwar mild (Grad 1), bei 73 Prozent der Patienten musste die Erlotinib-Dosis jedoch vermindert werden. Die Autoren überlegen jetzt, ob sie die Therapie nicht generell mit einer niedrigen Dosis beginnen sollten.

Ob die Verkleinerung und die Verminderung der Darmpolypen auch die Zahl der duodenalen Krebserkrankungen senkt, steht noch nicht fest. Die Patienten sollen laut Samadder noch über zwei Jahre beobachtet werden.

Die Forscher wollen zudem andere Dosierungen untersuchen. Offen ist auch, wie lange der Effekt der sechsmonatigen Therapie anhält und ob eine Wiederholung notwendig wird. Sollte eine gut verträgliche und zugleich effektive Dosis für Erlotinib gefunden werden, würde sich auch eine Studie zur Prävention der Polypen anbieten. Sie müsste bereits im Kindesalter begonnen werden. © rme/aerzteblatt.de