JAK-Inhibitor zeigt Wirkung bei therapierefraktären Patienten

dpa

Palo Alto – Der JAK-Inhibitor Baricitinib kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf eine Standardtherapie mit TNF-Inhibitoren oder Basistherapeutika nicht ansprachen oder diese nicht vertrugen, eine Wirkung erzielen, wie die Ergebnisse einer Phase 3-Studie im New England Journal of Medicine (2016; 374: 1243-1252) zeigen.

Januskinasen (JAK) gehören zu den Enzymen, die Signale von außen im Inneren der Zelle weiterleiten. Dabei sind die meisten „Jak“ für eine Reihe von Signalstoffen zuständig. JAK 1 ist beispielsweise an der Weiterleitung der Interleukine 6, 10, 11 und 23 beteiligt. JAK 2 kann den Einfluss von Interferon gamma oder dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) stoppen. Jak-Inhibitoren könnten deshalb eine breite Wirkung erzielen, sie könnten aber auch mit erheblichen Risiken und Nebenwirkungen verbunden sein. Der erste JAK-Inhibitor, Tofacitinib, wurde 2012 nur in den USA zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen, die europäische Arzneimittel-Agentur kam zu einer negativen Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und verweigerte bisher die Zulassung.

Jetzt steht die Einführung eines anderen JAK-Inhibitors Baricitinib bevor. Baricitinib hemmt sowohl das Enzym JAK 1 und JAK 2 (es gibt noch mindestens eine weitere JAK-Variante). Der Hersteller Lilly möchte Baricitinib für die Behandlung von Patienten mit therapie-refraktärer rheumatoider Arthritis anbieten.

Hierzu wurde weltweit an 178 Zentren in 24 Ländern eine klinische Phase 3-Studie durchgeführt. An der RA-BEACON Studie nahmen 527 Patienten teil, bei denen zuvor die Therapie mit mindestens einem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Hemmer gescheitert war. Jeweils ein Drittel der Patienten erhielt über 24 Wochen zusätzlich zur bestehenden Basistherapie 2 mg/die Baricitinib, 4 mg/die Baricitinib oder Placebo.

Der primäre Endpunkt war die Abnahme in der Zahl der geschwollenen oder schmerzhaften Gelenke um mindestens 20 Prozent (ACR 20-Response) nach 12 Wochen. Dieses Ziel wurde, wie Mark Genovese von der Stanford University School of Medicine in Palo Alto und Mitarbeiter jetzt mitteilen, in der höheren Baricitinib-Dosierung von 55 Prozent der Patienten erreicht gegenüber 27 Prozent im Placebo-Arm, ein signifikanter Unterschied. Auch bei der ACR 50-Response und der ACR 70-Response wurde laut dem Hersteller ein signifikant besseres Ergebnis erzielt. Genaue Zahlen werden in der Publikation jedoch nicht genannt. Es fehlen auch Angaben zu den radiologischen Veränderungen, zu denen der Hersteller derzeit weitere Studien durchführt.

Baricitinib erzielte in der höheren Dosierung auch in einigen sekundären Endpunkten eine bessere Wirkung als Placebo. Dies war einmal der HAQ-DI, ein Fragebogen in dem der Patient das Ausmaß der Behinderungen durch die Erkrankung einschätzt. Auch im DAS28-CRP, in dem die Ärzte die Ausdehnung der Erkrankung in 28 Gelenken beurteilen und das C-reaktive Protein einbeziehen, war Baricitinib Placebo überlegen. Das Ziel eines SDAI-Index von unter 3,3 – es zeigt eine vollständige Remission der Erkrankung an – wurde jedoch nicht signifikant häufiger erreicht.

Dennoch dürfte die Behandlung für viele Patienten, die nicht auf andere Medikamente angesprochen haben, eine Verbesserung ihrer Situation bedeuten. Die Arzneibehörden, die derzeit den Zulassungsantrag bearbeiten, müssen jedoch auch die Daten zur Verträglichkeit und Sicherheit beachten. Die Rate der Abbrecher war mit 6 Prozent unter der höheren Dosierung nicht wesentlich höher als im Placebo-Arm, wo 4 Prozent wegen Nebenwirkungen die Behandlung vorzeitig beendeten.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, obere Atemwegsinfektionen und eine Nasopharyngitis. Es traten laut Angaben des Herstellers keine opportunistischen Infektionen auf und auch keine Fälle von Tuberkulose oder von Magen-Darm-Perfora­tionen. Unter der hohen Dosierung kam es zu zwei schweren Komplikationen: Ein 76jähriger Patient starb an einem Schlaganfall infolge einer Basilaristhrombose. Ein 46-jähriger Patient erlitt einen leichten Herzinfarkt (NSTEMI). Zwei weitere Patienten entwickelten unter der Behandlung mit Baricitinib nicht-melanotische Hautkrebse. Unter der Behandlung kann es auch zu einer leichten Neutropenie sowie zu Anstiegen von Serum-Kreatinin und LDL-Cholesterin kommen. © rme/aerzteblatt.de