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Medizin

HOPE 3-Studie: Hoffnungen auf Polypille erfüllen sich nur teilweise

Montag, 4. April 2016

dpa

Hamilton – Die Idee einer Polypille, nach der ältere Menschen präventiv mit Medika­menten zur Senkung von Blutdruck und Cholesterin behandelt werden sollten, auch wenn Blutdruck und Cholesterinwert gar nicht erhöht sind, hat sich in einer Meta-Studie mit 12.705 Teilnehmern nur teilweise erfüllt. Laut den Ergebnissen, die auf der Jahres­tagung des American College of Cardiology in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2016; doi: 10.1056/NEJMoa1600175-7) publiziert wurden, verbesserte das Statin die Prognose, während die Antihypertonika allein oder als Zusatz zu dem Statin keine Wirkung erzielten.

An der Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-3 hatten Frauen ab 65 Jahre und Männer ab 55 Jahre teilgenommen, die (außer dem Alter) mindestens einen weiteren Risikofaktor hatten. Dies konnte ein Taille/Hüft-Verhältnis von 0,90 oder mehr bei Männern und 0,85 oder mehr bei Frauen sein, oder ein regelmäßiger Tabakkonsum innerhalb von 5 Jahren, oder ein niedriges HDL-Cholesterin, oder eine „Dysglykämie“ (also ein leicht erhöhter Blutzucker), oder eine Nierenfunktionsstörung, oder eine positive Familiengeschichte mit einem Verwandten ersten Grades, der in jungem Alter eine Herzkreislauferkrankung entwickelt hatte.

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Frauen mit zwei dieser Risikofaktoren konnten bereits im Alter ab 60 Jahre an der Studie teilnehmen. Ein erhöhter Blutdruck oder ein erhöhtes Cholesterin gehörten ausdrücklich nicht zu den Einschlusskriterien. Denn die Idee der Polypille besagt, dass die Wirkstoffe in der Primärprävention von allen Menschen einer Altersgruppe eingenommen werden sollten. Die Einschlusskriterien, die ein mäßig erhöhtes Herzkreislauf-Risiko markieren, gehören nicht zur Idee der Polypille. Sie sollten in der Studie nur sicherstellen, dass während einer überschaubaren Nachbeobachtung genügend Ereignisse auftreten, um einen etwaigen Nutzen mit statistischer Sicherheit nachweisen zu können.

Als Medikamente wurden Rosuvastatin (Dosis: 10 mg/die) sowie eine Kombination aus Candesartan (16 mg/die) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg/die) gewählt. Die Studie hatte vier Arme, in denen die Patienten mit dem Cholesterinsenker allein, oder den Antihypertensiva allein, oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe, oder aber nur mit Placebo behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Kombination aus einem Herzkreislauf-Tod, einem nicht tödlichen Myokardinfarkt oder einem nicht tödlichen Schlaganfall. Ein coprimärer Endpunkt umfasste zusätzlich das Auftreten von Herzinsuffizienz, Herzstillstand oder einer Revaskularisierung.

Die vom Population Health Research Institute in Hamilton/Ontario vorgestellten Ergeb­nisse zeigen, dass das Statin die Erwartungen erfüllte, die Antihypertensiva jedoch nicht, und die Kombination der beiden Prinzipien bedeutete keinen Gewinn gegenüber der alleinigen Statingabe.

Die Monotherapie mit dem Statin senkte den primären Endpunkt von 4,8 Prozent im Placebo-Arm auf 3,7 Prozent nach der Behandlung mit Rosuvastatin. Salim Yusuf errechnet eine Hazard Ratio von 0,76, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,64 bis 0,91 signifikant war. Der coprimäre Endpunkt wurde von 5,7 auf 4,4 Prozent gesenkt. Dies ergab eine Hazard Ratio von 0,75 (0,64 bis 0,88). Die Risikominderung war in allen untersuchten Untergruppen nachweisbar. Sie bestand unabhängig vom Ausmaß des kardiovaskulären Risikos zu Beginn der Studie, vom C-reaktiven Protein, von den Blutdruckwerten oder von der ethnischen Herkunft. Etwa 80 Prozent der Teilnehmer aus den 21 teilnehmenden Ländern waren nicht europäischer Herkunft.

Die Ergebnisse erinnern natürlich an die Jupiter-Studie (NEJM 2008; 359: 2195-207), in der Rosuvastatin ebenfalls unabhängig vom Cholesterinwert das Risiko von Herzkreislauf-Ereignissen senkte. Die Wirkung fiel in der Jupiter-Studie mit einer Reduktion um 44 Prozent gegenüber jetzt um 24 Prozent in der HOPE 3-Studie stärker aus, was aber leicht auf die höhere Dosis (20 statt 10 mg/die) zurückgeführt werden kann, die den Cholesterinwert um 46,3 mg/dl senkte statt 34,6 mg/dl.

Die Studie bestätigt damit erneut, dass eine Senkung des Cholesterinwertes auch bei normalen Ausgangswerten vorteilhaft sein kann, was in den USA zu einer Änderung der Leitlinien geführt hat, die das Ausgangsrisiko der Patienten und nicht mehr bestimmte Cholesterin-Zielwerte in den Mittelpunkt gerückt haben.

Die Behandlung erwies sich weitgehend als sicher. Es kam jedoch zu einem Anstieg der Katarakt-Operationen (3,8 versus 3,1 Prozent im Placebo-Arm) sowie häufiger zu Muskelsymptomen (5,8 versus 4,7 Prozent). Ein erhöhtes Risiko von Linsentrübungen war laut Yusuf bereits in Beobachtungsstudien aufgefallen, nicht jedoch in klinischen Studien. Muskelsymptome sind eine bekannte Nebenwirkung von Statinen. Der Extremfall ist eine Rhabdomyolyse, die bei einem Patienten im Statin-Arm der HOPE 3-Studie auftrat. Zwei weitere Patienten – jeweils einer im Statin- und einer im Placebo-Arm –erkrankten an einer Myopathie.

Eine Blutdrucksenkung scheint dagegen nur bei erhöhten Blutdruck-Werten sinnvoll zu sein (was ebenfalls nicht überrascht, da es eine Parallele zur Jupiter-Studie in der Hochdrucktherapie nicht gegeben hat). Wie Eva Lonn berichtet, hatten die Patienten im Durchschnitt einen Ausgangswert von 138,1/81,9 mm Hg, was nach den aktuellen Leitlinien nicht als behandlungsbedürftig gilt. Unter der Therapie mit den Wirkstoffen kam es zu einem Rückgang zum 6,0/3,0 mm Hg, eine relativ geringe Wirkung, die allerdings vor dem Hintergrund der niedrigen Ausgangswerte und der Dosis der Wirkstoffe nicht überrascht. Der primäre Endpunkt sank von 4,4 auf 4,1 Prozent (Hazard Ratio 0,93; 0,79-1,10), der coprimäre Endpunkt von 5,2 auf 4,9 Prozent (Hazard Ratio 0,95; 0,81-1,11).

Ebenfalls nicht überraschend ist, dass in einer vorausgeplanten Subgruppen-Analyse von Patienten im oberen Drittel der Blutdruckausgangswerte eine Risikominderung erzielt wurde. Bei diesen Teilnehmern hätte jedoch bereits nach den derzeitig geltenden Kriterien eine Behandlungsindikation bestanden. Als Bestandteil einer Polypille, die allen Menschen unabhängig von Ausgangswerten verordnet werden soll, machen Antihypertensiva offenbar keinen Sinn.

Dies zeigt sich in der gemeinsamen Analyse zur Kombination von Statinen und Blutdrucksenkern. Der primäre Endpunkt wurde hier auf 3,6 Prozent gesenkt, was kein wesentlicher Unterschied zu den 3,8 Prozent ist, die unter einer alleinigen Statintherapie erreicht wurden. Der coprimäre Endpunkt trat unter der Doppeltherapie bei 4,3 Prozent auf gegenüber 4,4 Prozent bei der alleinigen Statin-Therapie. Die Betonung der Primärprävention sollte deshalb nach Ansicht von Yusuf auf der Behandlung mit Statinen liegen. Diese sollten nur dann um die Blutdrucksenker erweitert werden, wenn es zu einer milden Hypertonie gekommen ist.

Die Forscher wollen die Teilnehmer noch über weitere drei bis fünf Jahre beobachten. Sie wollen zudem die Auswirkungen auf andere Endpunkte wie kognitive Fähigkeiten, erektile Dysfunktion oder Sehstärke untersuchen und die Unterschiede zwischen den ethnischen Gruppen und geographischen Regionen herausstellen. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 6. April 2016, 11:52

HOPE-3 Euphemismus!

Es gehört schon eine ziemliche Portion Unverfrorenheit dazu, eine Studie mit dem Titel "Heart Outcomes Prevention Evaluation" Trial mit dem Akronym HOPE-3 zu etikettieren, welche ältere Menschen präventiv mit Medikamenten zur Senkung von Blutdruck und Cholesterin behandeln sollte, auch wenn Blutdruck und Cholesterinwert gar nicht erhöht sind. Denn das hat neben einem allzu dürftigen und weitgehend insignifikanten Studienergebnis nun wirklich nicht das Geringste mit der ursprünglichen HOPE-Studie zu tun:

Hintergrund der HOPE-Studie (Heart Outcomes Prevention Evaluation-Study), die 1993 als multizentrische Studie initiiert wurde, "war die Beobachtung aus epidemiologischen und experimentellen Studien, daß ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System unabhängig vom Vorhandensein einer klinisch manifesten Herzinsuffizienz als kardiovaskulärer Risikofaktor einzustufen ist. In einer Metaanalyse der 3 großen ACE-Hemmer-Behandlungsstudien bei Herzinsuffizienz zeigte sich bei 9000 behandelten Patienten, dass das Risiko für einen späteren Myokardinfarkt durch ACE-lnhibitoren unabhängig von der jeweiligen Ejektionsfraktion um 23% reduziert wurde. In die HOPE-Studie wurden multizentrisch 10576 kardiovaskuläre Risikopatienten (Alter mindestens 55 Jahre) eingeschlossen. Alle Patienten hatten anamnestisch eine kardiovaskuläre Erkrankung (Koronare Herzkrankheit, Hirninsult, periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder Diabetes mellitus. Zusätzlich bestand mindestens ein weiterer kardiovaskulärer Risikofaktor (Hypertonus, erhöhtes Gesamt-Cholesterin, erniedrigtes HDL-Cholesterin, Rauchen oder dokumentierte Mikroalbuminurie). Herzinsuffizienz galt als Ausschlusskriterium" modifiziert nach http://www.der-arzneimittelbrief.de/Jahrgang2000/Ausgabe02Seite14.htm

Damit ist die damalige HOPE-Studienpopulation mit der beschönigend genannten aktuellen HOPE-3-Studie überhaupt nicht vergleichbar.

Die Ergebnisse von Rosuvastatin (Dosis: 10 mg/die) sowie eine Kombination aus Candesartan (16 mg/die) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg/die) waren desolat bis niederschmetternd:
Die Monotherapie mit dem Statin senkte den primären Studien Endpunkt von 4,8 Prozent im Placebo-Arm auf 3,7 Prozent nach der Behandlung mit Rosuvastatin, also gerade mal um 1,1 von Hundert.
Bei Kombination aus Candesartan (16 mg/die) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg/die) sank der primäre Endpunkt von 4,4 auf 4,1 Prozent (Hazard Ratio 0,93; 0,79-1,10), also nur um 0,3 von Hundert. Der coprimäre Endpunkt sank von 5,2 auf 4,9 Prozent (Hazard Ratio 0,95; 0,81-1,11), also ebenfalls um 3 auf Tausend.

Wie viele Patientinnen und Patienten sollen denn noch mit dem völlig unsinnigen Polypillen-Konzept ohne Evidenz und Signifikanz behandelt werden? Mit Gewichtsreduktion, zielgerichtet-indizierter Therapie ("treat-to-target") und Bewegungsaktivität ist wesentlich mehr nebenwirkungsfrei zu erreichen.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
vgl. auch meinen kritischen Kommentar zur Polypille auf
http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/58376/Herz-Kreislauf-Praevention-Kritische-Zwischenbilanz-zur-Polypille
LNS

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