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Herzinsuffizienz: Mehr Risiken als Nutzen einer dualen RAS-Blockade mit Aliskiren

Dienstag, 5. April 2016

dpa

Glasgow - Die Kombination des Renin-Inhibitors Aliskiren mit einem ACE-Hemmer hat in einer der größten Studien, die jemals zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz durchgeführt wurden, die Prognose der Patienten nicht sicher verbessert. Es kam jedoch zu einem Anstieg von Komplikationen, wie die Ergebnisse der Studie zeigen, die auf der Jahrestagung des American College of Cardiology in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2016; doi: 10.1056/NEJMoa1514859) publiziert wurden.

Renin-Inhibitoren sind nach den ACE-Hemmern und den Angiotensin-Rezeptorblockern (Sartane) die dritte Gruppe von Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmen, das im Körper den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt regelt. Die Blockade des RAS-Systems kann bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz die Belastung des Herzmuskels senken, was in klinischen Studien mit ACE-Hemmern die Rate von Hospitalisierungen und Todesfällen gesenkt hat.

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Sartane erzielten ebenfalls eine, wenn auch im direkten Vergleich nicht unbedingt bessere Wirkung, weshalb ACE-Hemmer weiter das Mittel der Wahl sind. Die Kombination von ACE-Hemmern und Sartanen scheint eine plausible konsequente Fortsetzung. Sie birgt aber auch das Risiko vermehrter Komplikationen wie einen Anstieg des Kaliums oder einen zu starken Abfall des Blutdrucks unter der Gabe von zwei Antihypertensiva bei Patienten, die nicht notwendigerweise einen erhöhten Blutdruck haben. Eine Warnung waren hier die Ergebnisse der ONTARGET-Studie, wo es unter einer dualen RAS-Hemmung mit Telmisartan und Ramipril zu einem Anstieg von Blutdruckabfällen, Synkopen und Nierenfunktionsstörungen gekommen war (NEJM 2008; 358: 1547-59). Die Arzneibehörden warnen inzwischen vor einer dualen RAS-Hemmung.

Die ATMOSPHERE-Studie (für Aliskiren Trial to Minimize Outcomes in Patients with Heart Failure) wurde jedoch in einer anderen Indikation (chronische Herzinsuffizienz statt Post-Herzinfarkt in der ONTARGET-Studie) durchgeführt worden. Außerdem kam mit dem Renin-Inhibitor Aliskiren ein Vertreter einer anderen Wirkstoffgruppe zum Einsatz. An der randomisierten Doppelblindstudie nahmen 7.016 Patienten – 78 Prozent Männer, Durchschnittsalter 63 – mit symptomatischer Herzinsuffizienz teil, bei denen die linksventrikuläre Ejektionsfraktion auf unter 35 Prozent abgefallen war.

Alle waren zuvor bereits mit Enalapril oder einem anderen ACE-Hemmer (und anderen Medikamenten) behandelt worden. Da die potenziellen Risiken einer dualen RAS-Hemmung bekannt waren, wurden alle Teilnehmer vor der Randomisierung probeweise mit Enalapril und dann mit einer Kombination aus Enalapril und Aliskiren behandelt (wenn auch in einer niedrigeren Dosierung als in der späteren Studie). Nur Patienten, bei denen in der „run in“-Phase keine Komplikationen auftraten, wurden schließlich auf die drei Studienarme aufgeteilt: Dies waren eine Monotherapie mit Aliskiren (300 mg/die), eine Monotherapie mit Enalapril (5-10 mg/die) oder eine Kombination aus Enalapril plus Aliskiren in der gleichen Dosierung. Die Begleitbehandlungen wurden in allen drei Gruppen weitergeführt. So erhielten 92 Prozent der Patienten einen Betablocker.

Primärer Endpunkt der ATMOSPHERE-Studie war ein Herzkreislauftod oder eine Hospitalisierung aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Er trat nach einer medianen Behandlungszeit von dreieinhalb Jahren in allen drei Gruppen vergleichbar häufig auf. Unter der Enalapril-Monotherapie waren es 34,6 Prozent der Patienten, unter der Aliskiren-Monotherapie 33,8 Prozent. Dies ergibt nach den Berechnungen des Teams um John McMurray von der Universität Glasgow eine Hazard Ratio von 0,99. Ein 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,90 bis 1,10 schließt einen klinisch relevanten Vorteil einer der beiden Wirkstoffe ziemlich sicher aus.

Unter der Kombination von Enalapril und Aliskiren erreichten 32,9 Prozent den primären Endpunkt. Die Hazard Ratio für den Vergleich der Kombination zur Enalapril-Mono­therapie gibt McMurray mit 0,93 an. Sie war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,85 bis 1,03 ebenfalls nicht signifikant. Die vor Studienbeginn festgelegten Kriterien für eine Nichtunterlegenheit waren nicht erfüllt. Damit gibt es nach den Ergebnissen der Studie keinen Grund für eine duale RAS-Hemmung aus ACE-Hemmer und den Renin-Inhibitor Aliskiren in der Indikation chronische Herzinsuffizienz.

Die Studie liefert sogar gute Gründe, die gegen diese Strategie sprechen. Trotz der Beschränkung der Teilnahme auf jene Patienten, die in der „run in“-Phase sowohl Enalapril in der Monotherapie als auch die Kombination mit Aliskiren tolerierten, kam es in der Therapiephase häufiger zu symptomatischen Blutdruckabfällen: 13,8 Prozent im Studienarm mit Kombinationstherapie und 11,0 Prozent im Studienarm mit Enalapril-Monotherapie. Auch erhöhte Serum-Kreatinin-Werte (4,1 versus 2,7 Prozent) und erhöhte Kaliumspiegel (17,1 versus 12,5 Prozent) waren häufiger. Die Unterschiede waren jeweils signifikant, so dass dem fehlenden Nutzen der Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko gegenübersteht, was klar gegen die Empfehlung zum gemeinsamen Einsatz von Aliskiren und Enalapril sprechen dürfte.

McMurray vermutet, dass die RAS-Blockade durch die Behandlung  mit dem ACE-Hemmer bereits gesättigt („ceiling-effect“) wird und deshalb von der Gabe weiterer Medikamente kein Zusatznutzen zu erwarten ist. Eine Verbesserung sei eher durch die Kombination mit Medikamenten einer anderen Wirkstoff-Kategorie zu erreichen, meint der Leiter des Institute of Cardiovascular and Medical Sciences in Glasgow. Er verweist auf die PARADIGM-HF-Studie, in der die Kombination von Valsartan mit dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril bessere Ergebnisse erzielte als die Behandlung mit Enalapril. McMurray war der Erstautor der PARADIGM-HF-Studie.

Ein Randaspekt der ATMOSPHERE-Studie betrifft den Behandlungsabbruch bei Patienten mit Diabetes. Dieser war auf Betreiben des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) nach dem Abbruch einer weiteren Studie (ALTITUDE) erfolgt. Diese Studie hatte die Wirkung einer dualen RAS-Hemmung mit Aliskiren plus ACE-Hemmer oder Sartan bei Patienten mit Typ 2-Diabetes untersucht. Dabei war es zu einem Anstieg von Hyperkaliämien und Blutdruckabfällen gekommen (NEJM 2012; 367: 2204-2213).

Nachdem auch in der ASTRONAUT-Studie, einer weiteren Studie, in der Aliskiren bei Patienten mit akutem Herzversagen eingesetzt wurde, allgemein (also nicht nur bei Diabetikern) eine erhöhte Rate von Hyperkaliämien, Blutdruckabfällen und Nierenfunktionsstörungen bei fehlendem Nutzen auftrat (JAMA 2013; 309: 1125-35), beschloss die Europäische Arzneimittel-Agentur im Einvernehmen mit dem Hersteller den Abbruch der ATMOSPHERE-Studie für Patienten mit Diabetes.

Die Bedenken der Zulassungsbehörden waren aus Sicht des Data monitoring committee (DMC) nachvollziehbar. Die jetzt von McMurray mitgeteilten Ergebnisse zeigen jedoch, dass die Diabetiker, die vor dem Abbruch randomisiert wurden, kein schlechteres Ergebnis erzielten als andere Patienten. Für die Interpretation der ATMOSPHERE-Studie hat dies insofern keine Bedeutung, als die duale RAS-Hemmung mit ACE-Hemmer und Renin-Inhibitor sich für alle Patienten, ob Diabetiker oder nicht, wegen des fehlenden Zusatznutzens bei erhöhten Risiken keine Option mehr sein dürfte. © rme/aerzteblatt.de

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