Schlaganfall: Genfehler erhöht Anfälligkeit auf Mikroangiopathie

Boston - Ein internationales Forscherteam hat ein Gen entdeckt, dessen Fehlfunktion die Anfälligkeit auf eine zerebrale Mikroangiopathie (small vessel disease) erhöht. Eine Variante des Gens FOXF2 war in genom-weiten Assoziationsstudien in Lancet Neurology (2016; doi: 10.1016/S1474-4422(16)00102-2) mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden.

Die meisten Schlaganfälle werden entweder auf eine Atherosklerose in den großen Gefäßen zurückgeführt, die durch Thrombosen oder Embolien zu einer Ischämie führen, oder auf Aneurysmen beziehungsweise andere strukturelle Schwächen der Gefäße, die Hirnblutungen begünstigen. Es gibt jedoch noch eine dritte Möglichkeit: Veränderungen in den kleineren Hirnarterien.

Die Ursachen dieser zerebralen Mikroangiopathien (small vessel disease), die dank der Kernspintomographie immer leichter und damit häufiger diagnostiziert werden, liegt weitgehend im Dunkeln. Eine Ausnahme ist CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), eine 1996 entdeckte Mutation im Gen NOTCH3.

Jetzt beschreiben Sudha Seshadri von der Boston University School of Medicine und Mitarbeiter des International Stroke Genetics Consortiums einen weiteren Gendefekt im Gen FOXF2. Den ersten Hinweis lieferte die Meta-Analyse genom-weiter Assoziations­studien. Dort war die Genvariante rs12204590 in der Nähe des Gens FOXF2 mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden.

Die Odds Ratio war mit 1,08 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,05-1,12) zwar gering und die Variante dürfte insgesamt nur wenige Schlaganfälle erklären. Auffallend war jedoch, dass junge Patienten (Alter 2 bis 32 Jahre) mit segmentalen Deletionen des FOXF2-Gens häufig Veränderungen in der Kernspintomographie aufwiesen, die auf eine Mikroangiopathie hindeuten.

Untersuchungen an genmodifizierten Mäusen bestätigten den Verdacht. Die Entfernung des FOXF2-Gens aus dem Erbgut der Tiere führte zu frühzeitigen Hirninfarkten, die auf Veränderungen an den kleinen Arterien zurückzuführen waren. Dort kam es zu einer reaktiven Gliose und zu Mikroeinblutungen. Die Ursache vermuten die Forscher in einer Schädigung der Perizyten. In diesen Zellen ist das Gen FOXF2 normalerweise aktiv, wie Experimente mit Zebrabärblingen zeigen, einem für genetische Experimente häufig verwendeten Fisch.

Dass Funktionsstörungen der Endothelien und hier insbesondere der Perizyten einen Schlaganfall (und als Folge auch Demenzen) verursachen können, ist neu. Es bleibt abzuwarten, ob sich daraus neue Ansätze für Diagnose und Therapie der Erkrankung ergeben werden. © rme/aerzteblatt.de