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Medizin

BIA 10-2474: Zwischenfälle in Phase 1-Studie durch Wirkstoff verursacht

Mittwoch, 20. April 2016

dpa

Paris – Die Komplikationen, die im Januar bei der klinischen Prüfung eines neurolo­gischen Wirkstoffs zum Tod eines Probanden und zur Hospitalisierung weiterer Teilnehmer geführt hat, sind auf die getestete Substanz und nicht auf Verunreinigungen, Metaboliten  oder eine genetische Anfälligkeit der Probanden zurückzuführen. Zu diesem Schluss kommt eine Expertengruppe, die die Zwischenfälle im Auftrag der französischen Arzneimittelbehörde ANSM untersucht hat.

Am 10. Januar diesen Jahres war an der Universitätsklinik Rennes ein Mann mit schweren neurologischen Symptomen eingeliefert worden. Er fiel am folgenden Tag in ein Koma, wurde bald für hirntot erklärt und starb am 17. Januar. Der Mann hatte an einer Phase 1-Studie des portugiesischen Herstellers Bial teilgenommen, der den Wirkstoff BIA 10-2474 von der französischen Firma Biotrial an gesunden Probanden testen ließ. Vier weitere Teilnehmer mussten ebenfalls wegen neurologischer Komplikationen behandelt werden, überlebten aber nach einer Steroidbehandlung. Kernspintomographische Untersuchungen ergaben, dass alle Probanden bilaterale symmetrische Einblutungen im Hippocampus und im Pons erlitten hatten, die zu einer Nekrose führten und die Symptome erklärten.

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Alle fünf Patienten gehörten zu einem Teil der Studie, in der BIA 10-2474 über mehrere aufeinanderfolgende Tage in gleichen Dosierungen verabreicht wurde. Alle befanden sich in einem Arm mit der hohen Einzeldosis von 50 mg/die. Sie hatten die fünfte Dosis erhalten (kumulativ also 250 mg), als der erste Patient erkrankte. Die französische Regierung hat nach dem Zwischenfall eine juristische Aufarbeitung eingeleitet. Ein erster Bericht der Inspection générale des affaires sociales (IGAS) hat am 5. Februar Kritik an der Durchführung der Tests geübt. Die Ursache der Todesfälle sollte ein Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST) klären, das unter Leitung des Pharma­kologen Bernard Bégaud jetzt ihren Bericht vorlegt.

Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass die Hirnschäden vom Wirkstoff selbst ausgelöst wurden. Eine Infektion (durch Kontamination des Wirkstoffs) oder eine toxische Wirkung von Metaboliten, die durch eine genetisch bedingte ungünstige Verstoffwechselung in der Leber in höherer Konzentration entstanden sein könnten, schließen sie aus. BIA 10-2474 gehört zu einer Gruppe von Wirkstoffen, die das Enzym Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) hemmen. Mehrere FAAH-Inhibitoren wurden in den letzten Jahren von mehreren Firmen synthetisiert und von einigen auch klinisch getestet. Die unter BIA 10-2474 beobachteten Komplikationen sind niemals aufgetreten. Bégaud muss deshalb erklären, was die spezielle Toxizität von BIA 10-2474 ausmacht.

Der Pharmakologe (und seine Mitarbeiter) halten BIA 10-2474 für einen relativ schwachen und unspezifischen FAAH-Inhibitor. Eine Erklärung könnte darin bestehen, dass der Wirkstoff andere Serin-Hydrolasen hemmt und dadurch Nebenwirkungen auslöst. Möglich sei jedoch eine toxische Wirkung durch das Imidazol‐Pyridin im Molekül.

Die schwache Wirkung und die geringe Spezifität könnten, im Nachhinein betrachtet, durch eine sehr steile Konzentrations-Wirkungskurve eine sichere Handhabung von BIA 10-2474 erschwert haben, meinen die Experten. Sie haben aber keine Erklärung dafür, warum die Probleme nicht bereits in den tierexperimentellen Studien aufgefallen sind. Diese Tests waren offenbar sehr ausführlich und sie wurden an vier unterschiedlichen Spezies (Maus, Ratte, Hund und Affe) durchgeführt. Sie erbrachten laut Bégaud keine Hinweise auf die Toxizität beim Menschen.

Nach Einschätzung der Pharmakologen wurden alle Regeln bei der Medikamenten­entwicklung eingehalten. Bégaud kritisiert jedoch die unklare Zielsetzung der klinischen Entwicklung. Es sei ein Verstoß gegen den „gesunden Menschenverstand“, Wirkstoffe gegen Symptome zu testen, ohne vorher zu prüfen, ob hierfür nicht bereits andere wirksame Moleküle zur Verfügung stehen.

Tatsächlich ist unklar, in welchen Indikationen FAAH-Inhibitoren eingesetzt werden könnten. Gleichwohl ist das Wirkungsprinzip sehr attraktiv, wie sich in einer Liste von mehr als 30 FAAH-Inhibitoren zeigt. Die Mittel hemmen den Abbau von Anandamid, einem körpereigenen Cannaboid, das an der Regulierung von Schmerzempfindung und Angstgefühlen beteiligt ist. © rme/aerzteblatt.de

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