„Bubble Boy“: Gentherapie kuriert angeborene Immunschwäche SCID-X

Memphis – Eine neue Variante der Gentherapie für die Immunschwächekrankheit SCID-X, die Knaben wehrlos gegen Infektionen macht, hat bei den ersten fünf Kindern das Immunsystem wieder hergestellt, ohne dass Hinweise auf eine drohende Leukämie gefunden wurden, die zum Abbruch früherer Gentherapie-Studien geführt hatte. Eines der Kinder erlag laut dem Bericht in Science Translational Medicine (2016; 8: 335ra57) an einer Langzeitkomplikation früherer Infektionen.

Etwa einer von 50.000 bis 100.000 Jungen wird mit einem Defekt im Interleukin-Rezeptor-gamma-Gen auf dem X-Chromosom geboren, der die Bildung von reifen T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) verhindert. Da die Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten auf einen Stimulus von T-Zellen angewiesen ist, sind beide Arme der erworbenen Immunabwehr defekt.

Die Jungen mussten früher als „Bubble Boy“ in keimfreier Umgebung aufwachsen, was in der Realität kaum möglich war. Heute werden viele Kinder mit Stammzellen eines Elternteils behandelt. Diese haploidentische Stammzelltherapie sichert heute etwa 70 Prozent der Kinder das Überleben, sie kann aber nicht verhindern, dass die Kinder Zeit ihres Lebens an schweren Infektionen leiden.

Eine Gentherapie, die hämatopoetische Stammzellen mit einer intakten Kopie des Gens ausrüstet, ist seit längerem technisch möglich. Die ersten klinischen Studien wurden jedoch abgebrochen, nachdem es bei mehreren Kindern zu Leukämien gekommen war. Die Gene, die mit Viren in die Zellen geschleust wurden, hatten sich in einigen Zellen in der Nähe von Onkogenen platziert, die dann zur unkontrollierten Proliferation von Leukozyten geführt hatten. Dieser „Unfall“ muss im Prinzip nur bei einer Stammzelle geschehen, um einen Tumorklon zu erzeugen.

Um diese Komplikation zu verhindern, hat das Team um Harry Malech vom US-National Institute of Allergy and Infectious Disease in Bethesda/Maryland die Gentherapie um ein zusätzliches Sicherheits-Gen (SIN, „self-inactivating element“) erweitert. Eine weitere Modifizierung ist eine nicht-myeloablative Konditionierung mit Busulfan. Das Zytostatikum soll die Zahl der vorhandenen Abwehrzellen reduzieren und dadurch die Neubesiedlung mit den genmodifizierten Zellen erleichtern.

Die Patienten, die im Rahmen einer Phase 1/2-Studie am St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis behandelt werden, hatten zuvor alle eine haploidentische Stammzelltherapie erhalten und sie verfügten deshalb vor der Behandlung über ein wenn auch in der Effizienz lückenhaftes Immunsystem. Bislang wurden fünf Patienten im Alter von 7 bis 23 Jahren behandelt. Alle hatten vor der Gentherapie unter schweren Infektionen gelitten, obwohl sie regelmäßig intravenöse Immunglobuline erhalten hatten.

Bei drei Patienten hatten chronische Norovirus-Infektionen zu einem Proteinverlust über den Darm geführt. Vier Patienten hatten schwere Lungenschäden (Bronchiektasen), die bei einem Patienten 24 Monate nach der Gentherapie zu einer tödlichen Lungenblutung führte. Ein zweiter Patient ist 36 Monate nach der Behandlung jedoch bei guter Gesundheit. Er sei von einer chronischen Norovirus-Infektion genesen und benötige keine intravenösen Immunglobuline mehr, berichten die Mediziner. Die übrigen drei Patienten befinden sich drei bis sechs Monate nach der Therapie in einem stabilen Zustand.

Bei allen Patienten haben die Stammzellen, die im Labor mit Hilfe von Viren mit der korrekten Version des Gens ausgestattet wurden, nach der Infusion den Weg ins Knochenmark gefunden und dort begonnen, funktionsfähige Immunzellen zu produ­zieren. Die beiden ersten Patienten haben zwei Jahre nach der Behandlung einen höheren Prozentsatz von Immunzellen, einschließlich von T-, B-Lymphozyten und NK-Zellen im Blut als nach der vorherigen haploidentischen Stammzelltherapie. Der Anteil der Abwehrzellen mit dem korrigierten Gen lag zwischen 13 und 55 Prozent bei den T-Zellen, bei bis zu 38 Prozent bei den B-Zellen und zwischen 9 bis 10 Prozent bei den NK-Zellen.

Bei allen Patienten hat sich der Gesundheitszustand verbessert. Die chronischen Virusinfektionen, darunter entstellende Warzen an den Händen und Mollusken am Hals, haben sich deutlich zurückgebildet. Die Darminfektionen sind abgeklungen. Dass ein Patient trotz der Verbesserung zwei Jahre nach der Therapie an einer tödlichen Lungenblutung starb, unterstreicht nach Ansicht von Malech, dass die Gentherapie nicht nur als Mittel der zweiten Wahl nach einer haploidentischen Stammzelltherapie betrachtet werden, sondern möglichst frühzeitig erfolgen sollte.

Der Stellenwert der Therapie wird davon abhängen, ob eine Entwicklung von Leukämien ausbleibt. Bislang sind keine Hinweise auf maligne Klone gefunden worden. Auch die genetischen Untersuchungen zur Vektor-Integration sind unauffällig. Im Prinzip reicht es jedoch aus, dass das Gen in einer einzigen Stammzelle in die Nähe eines Onkogens platziert wird. Diese könnte dann zum Ausgangspunkt für einen Zellklon werden, der die anderen Abwehrzellen verdrängt und am Ende eine Leukämie auslöst. © rme/aerzteblatt.de