Schlaganfall: „Low dose“-Lyse mit höherer Überlebensrate, aber mehr Behinderungen

dpa

Sydney – Die Lysetherapie mit einer verminderten Dosis Alteplase, die in vielen asiatischen Ländern populär ist, hat in einer randomisierten Studie die Zahl der Blutungskomplikationen und der Todesfälle gesenkt. Es gab jedoch mehr Patienten, die mit Behinderungen überlebten. Und eine Non-Inferiorität gegenüber der Standarddosis konnte nicht zweifelsfrei belegt werden, so dass die Bewertung unterschiedlich ausfällt. Die Ergebnisse wurden auf der zweiten European Stroke Organisation Conference in Barcelona vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2016; doi: 10.1056/NEJMoa1515510) publiziert.

Die Lysetherapie mit einem rekombinanten Gewebsplasminogenaktivator (tPA), die bei Schlaganfallpatienten das Ausmaß der Behinderungen vermindern kann, hat in den reicheren Ländern in den letzten Jahren zur Etablierung von Spezialabteilungen für Schlaganfall-Patienten, den sogenannten Stroke Units, geführt. Dass die dortigen optimalen Bedingungen nur einem Teil der Patienten zugute kommen, liegt nicht nur daran, dass sie zu spät die Klinik erreichen.

Es gab und gibt auch Vorbehalte hinsichtlich der Sicherheit, da die Infusion des Enzyms tPA das Blutungsrisiko erhöht. In Asien, wo Schlaganfälle häufiger sind als in Europa oder den USA, sind viele Kliniken dazu übergegangen, die Dosis von 0,9 mg/kg auf 0,6 mg/kg Körpergewicht zu senken. Als Argument werden die Ergebnisse des Japan Alteplase Clinical Trial (J-ACT) angeführt.

In dieser offenen einarmigen Studie kam es „nur“ bei 6 von 103 Patienten (5,8 Prozent) zu intrazerebralen Blutungen, weniger als nach Ansicht der Autoren bei japanischen Patienten zu erwarten gewesen wäre. Und mit 38 von 103 Patienten (36,9 Prozent) mit einem modifizierten Rankin Score von 0 bis 3 Punkten erzielten viele Patienten ein neurologisch verträgliches Ergebnis. Die Studie hat in Japan zu Zulassung der „Low dose“-Lyse geführt.

Mangels randomisierter Vergleichsgruppe ist die Aussagekraft von J-ACT jedoch begrenzt. Die „Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study“ (ENCHANTED) sollte die „Low dose“-Lyse auf eine sichere Basis stellen. Zwischen März 2012 und August 2015 wurden an 111 Zentren in 13 Ländern insgesamt 3.310 Patienten auf die beiden Dosierungen von Alteplase, dem einzigen zugelassenen Wirkstoff, randomisiert.

Zwei Drittel der Patienten kamen aus Asien (insgesamt 43 Prozent allein aus China). Ein Viertel der Patienten wurde in Großbritannien und anderen Ländern mit Menschen europäischer Herkunft durchgeführt. Alle Patienten erfüllten die geltenden Kriterien für eine Lysetherapie. Sie mussten innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn behandelt werden, nachdem zuvor eine Hirnblutung durch Computer- oder Kerspintomographie ausgeschlossen wurde.

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis einer Non-Inferiorität der „Low dose“-Lysetherapie. Endpunkt war ein modifizierter Rankin-Score von 2 bis 6 Punkten am Tag 90 nach der Behandlung. Der modifizierte Rankin-Score reicht von 0 Punkten (keine Symptome) bis 6 Punkte (Tod). Der Endpunkt umfasste also einen ungünstigen Ausgang der Behandlung. Dieser trat unter der „Low dose“-Therapie bei 855 von 1.607 Patienten (53,2 Prozent) und nach Gabe der Standard-Dosis bei 817 von 1.599 Patienten (51,1 Prozent) auf. Craig Anderson vom George Institute for Global Health in Sydney und Mitarbeiter errechnen eine Odds Ratio von 1,09. Sie war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,95 bis 1,25 zwar nicht signifikant.

Es ist deshalb nicht sicher, dass die „Low dose“-Therapie in diesem Punkt unterlegen war. Das obere Ende des 95-Prozent-Konfidenzintervalls (1,25) lag jedoch oberhalb der vorher festgelegten Non-Inferioritäts-Marge von 1,14, und damit war eine Nichtunterlegenheit der „Low dose“-Therapie nicht zweifelsfrei belegt. 

Dieses Ergebnis ist jedoch nur eine Seite der Medaille. In zwei sekundären Endpunkten war die „Low dose“-Therapie nämlich überlegen: Eine intrazerebrale Blutung, die am meisten gefürchtete Komplikation, erlitten unter der „Low dose“-Therapie nur 17 von 1.654 Patienten (1,0 Prozent) gegenüber 35 von 1.643 Patienten (2,1 Prozent) nach Verabreichung der Standarddosis. Die Odds Ratio von 0,48 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,27 bis 0,86 hochsignifikant.

Der zweite Vorteil war eine geringere Zahl von tödlichen Zwischenfällen in den ersten 7 Tagen: Sie traten zu 0,5 Prozent unter der „Low dose“-Therapie und zu 1,5 Prozent nach der Standarddosis auf (Odds Ratio 0,37; 0,17-0,80). Auch neunzig Tage nach der Therapie war die Sterberate in der „Low dose“-Gruppe mit 8,5 Prozent tendenziell niedriger als in der Gruppe mit Standarddosis, wo 10,3 Prozent gestorben waren (Odds Ratio 0,80; 0,63-1,01).

Bezogen auf 1.000 Patienten überleben nach einer „Low dose“-Therapie etwa 19 Patienten mehr den Schlaganfall als nach einer Standardlyse. Es gibt aber 41 Patienten mehr mit Behinderungen. Nach Ansicht von Anderson ist dies ein klarer Vorteil der „Low dose“-Therapie. Die meisten Patienten dürften es vorziehen, am Leben zu bleiben, auch wenn dies mit Behinderungen verbunden sein sollte, meinte Anderson in der Presse­mitteilung.

Cathy Sila vom University Hospitals Case Medical Center in Cleveland kommt dagegen in einem Editorial zu dem Fazit, dass ENCHANTED auch für asiatische Patienten die Vorteile einer „Low dose“-Therapie nicht zwingend belegt (immerhin wurde das Non-Inferioritäts-Kriterium ja verfehlt). Auf europäische Patienten sei das Ergebnis nur bedingt übertragbar (auch wenn die Ergebnisse in den Subgruppen-Analysen gleich waren).

Die Studie wird noch bis 2018 zu einer zweiten Fragestellung fortgesetzt. ENCHANTED soll klären, ob bei Patienten mit einem erhöhten Blutdruck – ein häufiges Phänomen nach einem Schlaganfall – eine frühe intensive Blutdrucksenkung die Prognose verbessern kann. © rme/aerzteblatt.de