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Medizin

Telomeropathie: Synthetisches Androgen verlängert Schutzkappen der Chromosomen

Sonntag, 22. Mai 2016

Bethesda – Danazol, ein früher zur Behandlung der Endometriose eingesetztes Testosteron-Derivat, hat in einer Phase 1/2-Studie im New England Journal of Medicine (2016; 374: 1922-1931) die Telomere von Patienten mit seltenen angeborenen Störungen verlängert, die mit einer Verkürzung der „Schutzkappen“ an den Enden der Chromosomen einhergehen.

Die Endstücke der Chromosomen, Telomere genannt, bestehen aus sich wieder­holenden DNA-Sequenzen, von denen bei jeder Zellteilung ein Teil verloren geht. Nach einem weitgehenden Verlust der Telomere sind keine Zellteilungen mehr möglich. Verkürzte Telomere werden mit verschiedenen Störungen in Verbindung gebracht, von einer vorzeitigen Alterung bis zur Entwicklung von Krebserkrankungen. Besonders häufig werden sie bei Patienten mit aplastischer Anämie gefunden.

Ursprünglich wurde dies als eine Begleiterscheinung des „hämatologischen Stress“ gesehen, der zum Funktionsausfall des Knochenmarks geführt hat. Bei einigen Patienten scheinen die Telomer-Verkürzungen jedoch Ursache der Erkrankung zu sein. Dafür sprechen die bei diesen Patienten gefundenen Genmutationen im „Telomerase-Komplex“. Es handelt sich um eine Reihe von Enzymen die in den Zellen die Verkürzung der Telomere verhindern.

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Die betroffenen Patienten erkranken nicht nur an einer aplastischen Anämie, es kommt häufig zusätzlich zu einer Lungenfibrose, einer Leberzirrhose und auch zu einer ungewöhnlich frühen Bildung von grauen Haaren. Die Dyskeratosis congenita, die durch abnorme Hautpigmentierung, Nageldystrophie und Leukoplakie auffällt, gehört ebenfalls zur Gruppe der Telomeropathien, die insgesamt sehr selten sind.

Die Hämatologin Danielle Townsley vom National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda/Maryland und Mitarbeiter haben vor kurzem in einer klinischen Studie begonnen, Patienten mit Telomeropathien (mit nachgewiesenen Mutationen im Telomerase-Komplex) mit Danazol zu behandeln. Das synthetische Androgen wurde in den 1970er Jahren zur Behandlung der Endometriose eingesetzt (heute werden GnRH-Agonisten bevorzugt). Androgene wurden damals auch zur Behandlung der aplastischen Anämie eingesetzt. Wie die Wirkung zustande kam, war lange unbekannt. Erst kürzlich wurde entdeckt, dass die Wirkung der Androgene bei Mäusen mit einer Verlängerung der Telomere einhergeht.

Die jetzt von Townsley vorgestellten Ergebnisse der ersten zwölf Patienten zeigen, dass eine ähnliche Wirkung auch bei Patienten mit Telomeropathie erzielt werden kann. Die Forscher hatten anfangs nur gehofft, durch die Behandlung mit Danazol in der Dosis von 800 mg/die die weitere Verkürzung der Telomere zu verlangsamen. Schon bald wurde jedoch deutlich, dass auch eine Verlängerung möglich ist. Elf der ersten zwölf Patienten verzeichneten nach zwei Jahren einen Gewinn von durchschnittlich 386 Basenpaaren. Die Studie wurde daraufhin vorzeitig abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt hatten 27 Patienten die Behandlung begonnen.

Die Hämatologen entdeckten, dass die Verlängerung der Telomere schon frühzeitig einsetzt und mit einer Verbesserung des Blutbilds einhergeht. Die meisten Patienten, die früher auf Bluttransfusionen angewiesen waren, benötigten sie nicht mehr. Nach dem Absetzen von Danazol kam es erneut zu einer Verkürzung der Telomere und zu einer Verschlechterung des Blutbilds, was die Hämatologen veranlasste, die Therapie „off label“ fortzusetzen. Ob die Therapie auch die anderen Folgen der Telomeropathie lindern kann, ist nicht ganz klar. Bei der Lungenfibrose zeichnete sich jedoch eine Stabilisierung des Krankheitsbildes ab.

Die Verträglichkeit der Therapie war nicht unbedingt gut. Insgesamt fünf Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Am häufigsten war es zu einer Erhöhung der Leberenzyme (41 Prozent), Muskelkrämpfen (33 Prozent), Ödemen (26 Prozent) und Lipid-Anomalien (26 Prozent) gekommen. Die Forscher hatten jedoch eine relativ hohe Dosis eingesetzt. Sie halten es nicht für ausgeschlossen, dass auch eine geringe Dosis wirksam und dabei besser verträglich ist.

Die Ergebnisse der Studie werden zwangsläufig die Aufmerksamkeit der Anti-Aging-Bewegung auf Danazol lenken. Ob das Mittel oder andere Androgene generell Altersvorgänge verlangsamen können, müsste jedoch zunächst in Studien untersucht werden. Aufgrund der Nebenwirkungen kann nicht automatisch von einer positiven Nutzen-Risiko-Bilanz ausgegangen werden. © rme/aerzteblatt.de

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