Ribavirin gegen Hepatitis E: Bei steigender Viruszahl auf Mutationen testen

Hannover – Bei einigen Hepatitis-E-Patienten versagt die Monotherapie mit Ribavirin (RBV) nach 3 bis 5 Monaten, was teilweise tödliche Komplikationen zur Folge haben kann. Die Ursache sind Mutationen in der Virus-Polymerase. Diese rufen jedoch keine Resistenz hervor, sondern beschleunigen die Replikationsrate des Virus. Die Autoren der in Gut (doi:10.1136/gutjnl-2015-311000) publizierten Studie empfehlen unter diesen Umständen, das Medikament rechtzeitig abzusetzen und nicht die Dosis zu erhöhen.

Die derzeit einzige Therapie gegen das Hepatitis E-Virus (HEV) ist eine Behandlung mit RBV, einem Wirkstoff, der das RNA-Virus daran hindert, sich weiter zu vermehren. Obwohl mit RBV ein gutes Medikament gegen HEV zur Verfügung steht, kommt es immer wieder zu Problemen, vor allem bei immunsupprimierten HEV-Infizierten. In den vergangenen sechs Jahren kam es allein an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) bei mehr als 20 Patienten mit chronischer HEV-Infektion zu sehr ernsten, teilweise tödlichen Komplikationen durch das Virus nach einer Transplantation.

Virologen der MHH und am TWINCORE untersuchten gemeinsam mit Claus-Thomas Bock vom Robert-Koch-Institut in Berlin das Virusgenom von 12 chronischen Hepatitis-E-Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten über eine Tiefensequenzierung (deep sequencing). Elf davon hatten zuvor ein Transplantat und immunsupprimierende Medikamente erhalten, 9 erhielten eine RBV-Therapie. Diese war bei 4 Patienten nicht erfolgreich.

Mutationen steigern die Replikationsrate des Virus
„Auf diesem Weg haben wir nicht nur eine bereits bekannte, sondern auch diverse andere Mutationen gefunden und damit eine mutagene Wirkung von Ribavirin auf das virale Genom nachgewiesen“, erklärt Eike Steinmann, Leiter der Arbeitsgruppe Virustransmission in Hannover. „Besonders spannend daran ist, dass die Mutationsrate überall im Virusgenom ansteigt, verursacht ausgerechnet von Ribavirin.“

Die vermeintlichen Hepatitis E Resistenz-Mutationen haben die Forscher anschließend in Zellkultur erzeugt und die Reaktion des mutierten Virus auf RBV getestet. Das Ergebnis: Die Mutationen rufen keine Resistenz hervor – eine wirkt stattdessen wie ein Turboschalter auf die Replikationsrate des Virus. Die mutierte Virus-Polymerase arbeitet doppelt so schnell, wie die normale. RBV wirkt weiterhin – kommt jedoch gegen die Masse der neuen Viren nicht mehr an.

Ribavirin gegebenenfalls absetzen
Die RBV-Dosis zu erhöhen, wenn die Virenzahl unter der Behandlung ansteigt, sei jedoch nicht zu empfehlen, sagt Michael Manns, Direktor der Klinik für Gastro­enterologie, Hepatologie und Endokrinologie der MHH, da irgendwann die Nebenwirkungen zu stark werden. „Die Ergebnisse legen aber nahe, dass wir zukünftig Patienten mit ansteigender Viruszahl auf diese Virus-Mutationen testen und dann gegebenenfalls das Ribavirin absetzen, um die Vermehrung des Virus nicht noch weiter zu beschleunigen.“ Parallel untersuchen die Forscher die Auswirkungen der anderen Mutationen und durchsuchen gemeinsam mit Kollegen am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Substanzbibliotheken nach alternativen antiviralen Wirkstoffen gegen Hepatitis E.

HEV-Infektionen gelten unter Medizinern als unterschätzte Krankheit. In den meisten Fällen verlaufen die Infektionen so mild, dass die Betroffenen kaum Symptome spüren. Nach Schätzungen des Robert Koch-Institutes infizieren sich in Deutschland jährlich 300.000 Menschen mit dem Virus – und etwa 20 Millionen weltweit. © gie/aerzteblatt.de