Gendefekt kann Multiple Sklerose auslösen

Vancouver - Eine Punktmutation in einem Steuer-Gen mit einer wichtigen Funktion in Lipidstoffwechsel und Immunsystem hat in zwei kanadischen Familien zu sieben Erkrankungen an einer besonders rasch fortschreitenden Form der Multiplen Sklerose (MS) geführt. Die in Neuron (2016; 90: 948-954) mitgeteilte Entdeckung liefert neue Einblicke in die Pathogenese der Autoimmunerkrankung, für die eine gewisse familiäre Häufung bekannt ist.

Zwillingsstudien haben gezeigt, dass etwa 10 bis 15 Prozent der MS-Erkrankungen eine erbliche Komponente haben, obwohl es selten ist, dass mehr als ein Mitglied einer Familie erkrankt. Es war deshalb ungewöhnlich, dass in einer kanadischen Familie gleich fünf von elf Mitgliedern über drei Generationen an MS erkrankten, die zudem durch ein rasches Fortschreiten ohne zwischenzeitliche Erholungsphasen gekennzeichnet war.

Das Team um Carles Vilariño-Güell von der Universität von British Columbia in Vancouver ließ bei den erkrankten und einigen gesunden Familien das gesamte Exom, also alle Gene, die Informationen für Proteine enthalten, entschlüsseln. Sie stießen dabei auf ein Gen, das in einer weiteren Familie zu zwei Erkrankungen geführt hatte. Alle Patienten wiesen eine progressive Form der MS auf, die normalerweise nur bei 15 Prozent aller Patienten gefunden wurde.

Die Mutation befand sich in einem Gen namens NR1H3. Es handelte sich um eine sogenannte Missense-Mutation. Sie führt zum Austausch der Aminosäure Arginin nach Glutamin, was zur Bildung eines funktionslosen Genprodukts geführt hat. Das Genprodukt LXRA ist ein Rezeptor im Zellkern, der Lipidstoffwechsel, Entzündungs­vorgänge und die angeborene Immunität beeinflussen soll.

Bei Mäusen ist der Ausfall von LXRa mit neurologischen Erkrankungen verbunden, die auf eine Abnahme der Myelin-Produktion zurückzuführen sind, was zur Pathogenese der MS beim Menschen passt, die auf eine Autoimmunattacke auf eben diese Schutzhülle der Nerven ausgelöst wird. Eine weitere Untersuchung an 2.053 MS-Patienten und 799 gesunden Kontrollen ergab, dass eine Genvariante, die vermutlich nicht zum völligen Ausfall des Gens führt, mit einem um 35 Prozent erhöhten Risiko auf die primär-progressive Variante der MS verbunden ist.

Vilariño-Güell schätzt, dass die Missense-Mutation nur für etwa eine von tausend MS-Erkrankungen verantwortlich ist. Ein Screening von MS-Patienten (und ihren Angehörigen) dürfte sich deshalb nicht lohnen, zumal der Befund derzeit keine therapeutischen Optionen eröffnet. In den letzten Jahren wurden jedoch sogenannte LXA-Agonisten entwickelt. Sie sollten zur Behandlung der Atherosklerose eingesetzt werden, weil LXR (die Abkürzung steht für „Liver X receptor“) auch in die Regulierung des Cholesterinstoffwechsels eingreift. Die klinischen Prüfungen wurden jedoch aufgrund schwerer Nebenwirkungen abgebrochen. © rme/aerzteblatt.de