Wie Thalidomid wirkt

München – Forscher der Technischen Universität München haben auf molekularer Ebene geklärt, warum das Beruhigungsmittel Contergan schwere Missbildungen in der Schwangerschaft auslösen konnte. Die Arbeit ist in der Fachzeitschrift Nature Medicine erschienen (2016; doi 10.1038/nm.4128).

Vor 55 Jahren wurde bekannt, dass Thalidomid, das unter dem Markennamen Contergan als Beruhigungsmittel vertrieben wurde, zu schweren Missbildungen bei ungeborenen Kindern führt. Weltweit kamen zwischen 5.000 und 10.000 geschädigte Kinder auf die Welt.

Mittlerweile sind mit Lenalidomid und Pomalidomid zwei Thalidomid-Nachfolge­substanzen auf dem Markt. Beide werden, in Kombination mit anderen Maßnahmen, zur Therapie bestimmter Krebserkrankungen des Knochenmarks eingesetzt, zum Beispiel des multiplen Myeloms.

Thalidomid und seine Nachfolgesubstanzen werden unter der Bezeichnung Immuno­modulatory Drugs, kurz IMiDs, zusammengefasst. Der Name leitet sich von ihrer Fähig­keit ab, die Immunantwort des Körpers zu verändern. Eine Arbeitsgruppe um Florian Bassermann von der dritten medizinischen Klinik am Klinikum rechts der Isar hat jetzt die Funktionsweise der IMiDs auf molekularer Ebene untersucht.

Entscheidend ist danach ein Protein namens Cereblon. Es bindet in Zellen an Proteine namens CD147 und MCT1. Diese beiden treten insbesondere in Zellen des blutbilden­den Systems und in Immunzellen auf und spielen eine Rolle unter anderem bei der Gefäß­neubildung und dem Stoffwechsel der Zelle. Bei Krebsarten wie dem multiplen Myelom sind CD147 und MCT1 in den Tumorzellen in besonders großer Zahl vorhanden. Als sogenannter Proteinkomplex treten CD147 und MCT1 immer paarweise auf. Um zueinander zu finden und aktiv werden zu können, sind sie auf Cereblon angewiesen.

Die Bindung an das Protein fördert ihre Ausreifung und Stabilität, wodurch das Wachs­tum der Zelle gefördert wird und Stoffwechselprodukte wie Laktat ausgeschieden werden. Wird eine Krebserkrankung mit IMiDs behandelt, verbinden diese sich mit Cereblon und verdrängen den Proteinkomplex. Die beiden Proteine können dadurch nicht aktiviert werden und verschwinden. „Letztlich führt das dazu, dass die Tumorzelle abstirbt“, erläutert Ruth Eichner, Erstautorin der Studie.

Die Verdrängung des Proteinkomplexes ist aber auch für Missbildungen bei Ungebo­renen verantwortlich, wie die Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit einem Team des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) zeigen konnten. Ohne die beiden Proteine können sich Blutgefäße nicht normal entwickeln. Das bestätigt laut Arbeitsgruppe die Vermutung, dass die typischen durch Contergan verursachten Fehlbildungen mit Problemen bei der Gefäßneubildung zusammenhängen.

Die Arbeit ist aber nicht nur für das Verständnis der Fehlbildungen wichtig, sondern hat auch Implikationen für die aktuelle Tumortherapie: Der genannte Proteinkomplex eignet sich den Wissenschaftlern zufolge als Ansatzpunkt für eine Behandlung von Tumor­zellen, unter anderem, weil er sich an der Zelloberfläche befindet. „Möglicherweise lässt er sich auch mit anderen Medikamenten oder mit eigens dafür geschaffenen Antikörpern deaktivieren“, hieß es aus der Arbeitsgruppe. © hil/aerzteblatt.de