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FDA-Warnung: Akutes Nierenversagen unter zwei SGLT2-Inhibitoren

Montag, 20. Juni 2016

dpa

Silver Spring – Zu Beginn einer Therapie mit den Antidiabetika Canagliflozin und Dapagliflozin kann es bei prädisponierten Patienten zu einem akuten Nierenversagen kommen. Darauf macht die US-Arzneibehörde FDA in einer Drug Safety Communication zu den beiden in den USA zugelassenen SGLT2-Inhibitoren aufmerksam.

Canagliflozin und Dapagliflozin hemmen den Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2) in den Nierentubuli. Dies vermindert die Glukoserückresorption in den Nierentubuli, was eine verstärkte Ausscheidung der Glukose über den Harn zur Folge hat. In den USA (und auch in Europa) sind in den letzten Jahren drei SGLT2-Inhibitoren zugelassen worden. Dies sind Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin. Zu zwei der drei Wirkstoffe, nämlich Canagliflozin und Dapagliflozin, hat es in den letzten Monaten eine auffällige Häufung von Fällen gegeben, in denen Patienten nach Therapiebeginn an einem akuten Nierenversagen erkrankt sind.

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Dem FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) wurden zwischen März 2013 und Oktober 2015 101 Fälle gemeldet. Davon betrafen 73 Fälle Canagliflozin und 28 Fälle Dapagliflozin. 96 der 101 Patienten wurden zur näheren Abklärung hospitalisiert, von denen 22 auf Intensivstationen behandelt wurden. Vier Patienten starben in der Klinik, in zwei Fällen aus kardialer Ursache.

15 Patienten mussten dialysiert werden: Von ihnen hatten drei Patienten eine chronische Nierenerkrankung oder ein akutes Nierenversagen in der Vorgeschichte, sechs Patienten hatten gleichzeitig einen ACE-Hemmer und ein Diuretikum eingenommen. Bei 58 Patienten trat das akute Nierenversagen innerhalb eines Monats nach dem Beginn der Behandlung mit Canagliflozin oder Dapagliflozin auf.

Das mittlere Alter der Patienten betrug 57 Jahre (Bereich 28 bis 79 Jahre). Unter den 84 Patienten, deren Alter übermittelt wurde, waren mehr als die Hälfte 60 Jahre oder jünger. Von den 101 Patienten hatten 51 gleichzeitig ACE-Hemmer eigenommen, 26 hatten gleichzeitig Diuretika eingenommen und sechs hatten gleichzeitig nicht-steroidale Antirheumatika (NSAID) eingenommen. Zehn der 101 Patienten hatten eine chronische Nierenerkrankung in der Vorgeschichte.

Weitere prädisponierende Faktoren waren eine Dehydrierung oder ein niedriger Blutdruck (bei einer nicht genannten Anzahl von Patienten). Bei 45 der 101 Patienten war laut FDA zum Zeitpunkt der Diagnose (gemeint ist wohl der Beginn der Therapie mit Canagliflozin oder Dapagliflozin) ein Anstieg des Serumkreatinins (median 1,6 mg/dl) oder der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (median 46 ml/min/1,73 m2) bekannt.

Bei 56 von 78 Patienten, die nach dem Auftreten des akuten Nierenversagens Canagliflozin oder Dapagliflozin absetzten, kam es zu einer Verbesserung, so dass die FDA davon ausgeht, dass das akute Nierenversagen in den meisten Fällen reversibel ist. Es gibt jedoch keine Garantie für eine vollständige Erholung, die bei 11 Patienten ausblieb (darunter die vier erwähnten Todesfälle).

In den USA wurden laut FDA bis September 2015 insgesamt 1,5 Millionen Patienten mit Canagliflozin oder Dapagliflozin behandelt. Bei 101 Meldungen wäre das akute Nierenversagen eine seltene Komplikationen. Die FDA weist darauf hin, dass das FAERS ein freiwilliges Meldewesen ist. Es sei deshalb nicht auszuschließen, dass es weitere Zwischenfälle gegeben hat.

Zur möglichen Pathogenese macht die FDA keine Angaben. Interessant in diesem Zusammenhang erscheint jedoch eine Beobachtung in der EMPA-REG OUT-COME-Studie, die den langfristigen Auswirkungen einer Therapie mit Empagliflozin nachgegangen ist. Empagliflozin ist zwar nicht von der FDA-Drug Safety Communication betroffen und die EMPA-REG OUT-COME-Studie hat nach einer aktuellen Analyse der Studie sogar langfristig eine nephroprotektive Wirkung.

In der Initialphase der Behandlung kam es jedoch zu einem signifikanten Abfall der Nierenfunktion. Sollte dies – vielleicht in einem größeren Ausmaß – auch bei Canagliflozin und Dapagliflozin der Fall sein, dann könnte dies bei prädisponierten Patienten ein akutes Nierenversagen auslösen. Ein gleichzeitig bestehender niedriger Blutdruck, eine vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, eine chronische Herzinsuffizienz oder die Einnahme von Diuretika, Antihypertensiva aus der Gruppe der ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten oder die Verordnung von NSAID könnte dann der letzte Anstoß für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens sein.

Die FDA rät den Ärzten, vor der Verordnung der beiden SGLT2-Inhibitoren die Nierenfunktion zu überprüfen und diese dann im Verlauf der Behandlung regelmäßig zu kontrollieren, um bei einem Abfall der Nierenfunktion die Mittel rechtzeitig absetzen zu können.

In den letzten Monaten hatten die Arzneimittelbehörden FDA und EMA auf Zwischenergebnisse der CANVAS und CANVAS-R („Canagliflozin cardiovascular assessment Study“) hingewiesen. Dort war es unter der Behandlung mit Canagliflozin zu einem Anstieg der Fußamputationen gekommen. © rme/aerzteblatt.de

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