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Medizin

Melanom: Wie Krebszellen eine Resistenz auf Pembrolizumab entwickeln

Montag, 18. Juli 2016

Los Angeles – Krebszellen können sich dem Zugriff von Checkpoint-Inhibitoren entziehen, obwohl diese Mittel nicht auf die Krebszellen selbst wirken, sondern die Immunabwehr aktivieren. US-Forscher stellen im New England Journal of Medicine (2016; doi: 10.1056/NEJMoa1604958) erste Resistenzmechanismen gegen Pembrolizumab vor.

Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab blockiert auf den T-Zellen den PD 1-Rezeptor und verhindert dadurch, dass Tumore durch Expression eines PD 1-Liganden (über eine Aktivierung des PD 1-Rezeptors) die tumor-infiltrierenden T-Zellen inaktivieren. Da der Angriffspunkt (im Gegensatz zu den Zytostatika) nicht die Tumorzelle ist, schien anfangs eine Resistenzentwicklung unwahrscheinlich zu sein. Die klinische Erfahrung hat die Onkologen jedoch eines besseren belehrt. Unter der Behandlung mit Pembrolizumab oder einem anderen PD 1-Blocker kommt es bei einem Teil der Patienten sehr wohl nach einer zwischenzeitigen Remission erneut zur Tumorprogression - ein klares klinisches Zeichen einer Resistenzentwicklung.

Um die Ursachen zu ermitteln, hat ein Team um Antoni Ribas vom Jonsson Compre­hensive Cancer Center in Los Angeles bei vier Patienten das komplette Exom (den Protein-kodierenden Anteil des Erbguts) von Melanom-Zellen vor Beginn der Therapie und nach Auftreten des Rezidivs sequenziert. Bei drei der vier Patienten fanden die Forscher Mutationen, die die Resistenz erklären. Zwei Patienten hatten Mutationen in den Genen JAK1 und JAK2. Sie enthalten die genetische Information für zwei soge­nannte Janus-Kinasen, die die Information von Interferon-Rezeptoren weiterleiten. Beim dritten Patienten war das Gen für das Protein Beta-2-Mikroglobulin defekt.

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Interferone (vor allem Gamma-Interferone) gehören zu den Waffen, mit denen T-Zellen Tumore angreifen. Die Mutationen in den beiden JAK-Genen haben deshalb zur Folge, dass die durch Pembrolizumab „entfesselte“ Immunabwehr stumpf wird. Die Forscher konnten dies auch an mehreren Zelllinien zeigen, die sie einmal vor der Behandlung (ohne JAK-Mutation) und einmal nach dem Auftreten des Rezidivs (mit JAK-Mutation) aus Gewebeproben des Tumors gewonnen hatten.

Die Zellen ohne JAK-Mutation sprachen auf eine Interferon-Behandlung an, gegen die Zellen mit JAK-Mutation hatten die Interferone ihre Empfindlichkeit eingebüßt. Dies erklärt, warum die durch Pembrolizumab gesteigerte Immunabwehr nicht mehr greift und die Tumore sich wieder vergrößern können.

Der Gendefekt im Protein Beta-2-Mikroglobulin hat eine andere Folge. Beta-2-Mikroglobulin ist Bestandteil des MHC-Klasse-I-Komplexes, über den die T-Zellen die Tumore als „fremde“ Antigene erkennen, eine Voraussetzung für den Angriff. Die Mutation führt gewissermaßen dazu, dass die T-Zellen (die nach wie vor am Rande des Tumors nachweisbar waren) blind für die Krebszellen werden. Die Folge für den Patienten war ein erneutes Tumorwachstum. 

Ribas vermutet, dass es für Tumore noch weitere Möglichkeiten gibt, die Immun­aktivierung durch Pembrolizumab oder andere PD 1-Inhibitoren zu umgehen. Dies könnte erklären, warum beim vierten Patienten kein Resistenzmechanismus gefunden wurde. © rme/aerzteblatt.de

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