Neue genetische Ursache der Aortendissektion entdeckt

St. Louis/Missouri – Der Ausfall des Enzyms Lysyloxidase, das im Bindegewebe die Quervernetzung von Kollagen und Elastin katalysiert, kann bei jungen Menschen zu einem Aortenaneurysma mit der Gefahr einer Aortendissektion führen. US-Forscher beschreiben in den Proceedings of the National Academy of Sciences (2016; doi: 10.1073/pnas.1601442113) einen neu entdeckten Gendefekt, über dessen Häufigkeit es noch keine Angaben gibt.

Der Gendefekt wurde in einer Familie entdeckt, in der mehrere Mitglieder in jungen Jahren an einem Aortenaneurysma im Thoraxbereich erkrankt waren, was immer ein Hinweis auf eine erbliche Disposition ist. Nachdem die bekannten Ursachen wie Marfan-Syndrom oder Loeys-Dietz-Syndrom ausgeschlossen wurden, entschloss sich ein Team um Nathan Stitziel von der Washington University School of Medicine in St. Louis, das Genom von zwei betroffenen Cousins ersten Grades zu sequenzieren. Dabei stießen die Forscher im Gen für die Lysyloxidase (LOX) auf eine Missense-Mutation. Der gleiche Gendefekt lag bei weiteren erkrankten Familienmitgliedern vor, nicht aber bei den gesunden.

Um die pathogenetische Bedeutung der Mutation zu untersuchen, erzeugten die Forscher mit dem Genom-Editor CRISPR/Cas9 die Missense-Mutation im Erbgut von Mäusen. Homozygote Mäuse starben bereits kurz nach der Geburt an einer Aorten­ruptur. Bei heterozygoten Mäusen kam es zu charakteristischen Störungen in der Ultrastruktur der Aortenwand mit einer Fragmentierung der elastischen Lamellen, die auch bei Patienten mit einem thorakalen Aneurysma auftreten.

Stitziel rät bei jüngeren Patienten mit thorakalen Aortenaneurysmen unbekannter Genese zur Untersuchung des LOX-Gens. Dabei sollte das gesamte Gen sequenziert werden, da die Missense-Mutation an Position 893 vermutlich nicht der einzige Gendefekt ist, der die Entwicklung eines thorakalen Aortenaneurysmas begünstigt. Ein anschließender Gentest könnte klären, ob weitere andere Familienmitglieder von der Erkrankung betroffen sind. © rme/aerzteblatt.de