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Medizin

Gendefekt für erbliche syndromale Lungenfibrose entdeckt

Sonntag, 14. August 2016

Baltimore – Mutationen im Gen NAF1, das für den Erhalt der Telomere am Ende der Chromosomen benötigt wird, können eine Variante der Lungenfibrose auslösen, die laut dem Bericht in Science Translational Medicine (2016; 8: 351ra107) mit einem vorzei­tigen Emphysem und anderen Organmanifestationen verbunden sind.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass etwa die Hälfte aller idiopathischen Lungen­fibrosen mit einer Verkürzung der Telomere einhergehen. Der Verlust dieser Endkappen der Chromosomen führt zur vorzeitigen Alterung, da eine Erneuerung ab einem gewissen Punkt der mit jeder Zellteilung fortschreitenden Verkürzung der Telomere nicht möglich ist. Eine Manifestation dieses „short telomere syndrome“ ist eine Lungenfibrose, oft verbunden mit einem Emphysem. Einige Patienten weisen weitere Krankheiten auf. Dazu können ein myelodysplastisches Syndrom, Lebererkrankungen, gastrointestinale Störungen sowie Hautveränderungen wie die Dyskeratosis congenita zählen.

Forscher der John Hopkins Universität in Baltimore sammeln die Erkrankungsfälle seit einiger Zeit in einem „Telomere Syndrome Registry“. Darunter waren fünf Patienten mit einem auffälligen Stammbaum, der auf einen autosomal-dominanten Erbgang hinwies. Nachdem die Sequenzieriung des gesamten Genoms der fünf Personen, die nicht miteinander verwandt waren, zunächst keine Auffälligkeiten aufwies, wiederholte das Team um Carol Greider die Untersuchung an den drei Patienten mit den kürzesten Telomoren.

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Jetzt wurde ein Signal in dem Gen NAF1 entdeckt. Von diesem Gen war bekannt, dass es an der Synthese von TR, einem Bestandteil des Enzyms Telomerase beteiligt ist. Die Telomerase ist in den Zellen für den Erhalt der Telomere und damit die Teilungsfähigkeit der Zellen zuständig – für die Erforschung der Telomerase hat Greider 2009 den Medizinnobelpreis erhalten.

Die Forscher untersuchten daraufhin die Gene von 25 weiteren Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose. Dabei wurde eine weitere Patientin mit einem defekten NAF1-Gen gefunden. Diese Patientin hatte neben der Lungenfibrose noch eine Störung der Knochenmarkfunktion. Greider vermutet, dass Gendefekte in NAF1 2 bis 4 Prozent aller idiopathischen Lungenfibrosen mit positiver Familienanamnese und weiteren Krankheitszeichen erklären können. 

Dass Defekte in NAF1 tatsächlich für die Lungenfibrose verantwortlich sind, konnten die Forscher an Mäusen zeigen, bei denen sie mittels der Genschere CRISPR/Cas9 die gefundenen Mutationen in das NAF1-Gen einfügten. Die Tiere entwickelten dann ebenfalls eine Telomeropathie. © rme/aerzteblatt.de

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