Primär biliäre Cholangitis: Obeticholsäure verbessert Behandlungs­ergebnisse

Löwen – Das Fortschreiten der primär biliären Cholangitis (PBC), eine seltene Autoimmunerkrankung der Gallenwege, kann durch die Behandlung mit Obeticholsäure verlangsamt werden. Dies zeigen die Ergebnisse einer internationalen Studie im New England Journal of Medicine (2016; 375: 631-643), die in den USA bereits zur Zulassung des Wirkstoffs geführt hat. Die Entscheidung der Europäischen Arzneimittel-Agentur steht noch aus.

Die PBC ist eine seltene Erkrankung, die jedoch unbehandelt immer zur Leberzirrhose fortschreitet. In Deutschland gehört sie zu den häufigsten Gründen für eine Leber­transplantation. Seit zwanzig Jahren wird die Erkrankung mit Ursodesoxycholsäure (Ursodiol) behandelt, was häufig die Leberwerte verbessert und den Zeitpunkt der Lebertransplantation hinausschieben kann. Die Behandlung schlägt jedoch bei etwa 40 Prozent der Patienten nicht an, so dass ein Bedarf für weitere effektive Wirkstoffe besteht.

In den USA wurde Ende Mai mit Obeticholsäure eine halbsynthetische Gallensäure zur Behandlung der PBC zugelassen, die eine deutlich stärkere Wirkung verspricht. Während die effektive Tagesdosis von Ursodiol bei 13 bis 15 mg/kg Körpergewicht (also etwa ein Gramm pro Patient) liegt, erzielt Obeticholsäure bereits in einer Tagesdosis von 5 bis 10 mg (pro Patient) eine Wirkung.

Zur Erläuterung: Unter der Behandlung mit Ursodiol wird es zum Hauptbestandteil des Gallensäurepools im Körper. Bei der Behandlung mit Obeticholsäure beträgt der Anteil nur etwa 2 Prozent. Pharmakologen führten dies auf einen unterschiedlichen Wirkungs­mechanismus zurück: Obeticholsäure ist ein selektiver Agonist am Farnesoid X-Rezeptor (FXR), der im Zellkern als Transkriptionsfaktor die Aktivität von Cholesterol 7 alpha-Hydroxylase hemmt, einem Schlüsselenzym der Gallensäure-Synthese. Ursodiol soll im gleichen Stoffwechselweg eine „unspezifische post-transkriptionale“ Wirkung haben.

Die Wirkung von Obeticholsäure wurde in der POISE-Studie an 217 Patienten mit PBC getestet, die unter der Behandlung mit Ursodiol eine unzureichende Wirkung erzielt hatten (oder das Mittel nicht vertragen hatten). Die Studie wurde an 59 Zentren in 13 Ländern (mit deutscher Beteiligung) durchgeführt. Die Patienten, die die Behandlung mit Ursodiol soweit möglich fortsetzten, wurden auf eine Behandlung mit Obeticholsäure mit 5 mg (mit der Option auf 10 mg) oder 10 mg oder Placebo randomisiert.

Primärer Endpunkt war ein Rückgang der alkalischen Phosphatase (ALP) auf weniger als das 1,67-fache des oberen Normalwerts, wobei ein Rückgang von mindestens 15 Prozent gefordert wurde. Außerdem musste sich der Bilirubin-Wert normalisieren. Dieser Surrogat-Wert wurde gewählt, weil die langsame Krankheitsprogression erst nach längerer Zeit eine Auswirkung auf klinische Parameter wie Leberversagen oder Tod zugelassen hätte. Die Studie sollte jedoch nur ein Jahr andauern.  

Wie das Team um Frederik Nevens von der Katholischen Universität in Löwen in Belgien berichtet, erreichten nach einem Jahr unter der niedrigen Obeticholsäure-Anfangsdosis 46 Prozent und unter der höheren Dosis 47 Prozent den primären Endpunkt. In der Placebo-Gruppe wurde dieses Ziel nur von 10 Prozent der Patienten erreicht. Der Unterschied war hoch-signifikant, so dass an der Wirkung von Obeticholsäure nicht zu zweifeln ist.

Ob die Behandlung ihr Ziel erreicht und den Zeitpunkt der Lebertransplantation weiter hinauszögern kann, ist derzeit unklar. Im ersten Jahr war noch kein Einfluss auf die Ergebnisse der Fibroscan-Untersuchung nachweisbar, die mittels Ultraschall die Bindegewebe-Einlagerung in der Leber misst. Die US-Arzneibehörde hat die Zulassung an die Durchführung einer Anschlussstudie gekoppelt, an der 350 Patienten teilnehmen und deren Ergebnisse erst 2023 vorliegen sollen.

Die häufigste Nebenwirkung von Obeticholsäure war ein starker Juckreiz der Haut, der von zwei Dritteln der Patienten angegeben wurde. Allerdings ist der Pruritus auch ein häufiges Symptom der Erkrankung, unter dem in der Placebo-Gruppe ein Drittel der Patienten litt. Weitere Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Bauchschmerzen, Arthralgien, Halsschmerzen, Schwindel und Verstopfung. Eine Kontraindikation besteht bei Patienten mit vollständiger Gallenstauung.

Das Mittel wird in den USA bereits angeboten. Die Behandlungskosten betragen dort 70.000 US-Dollar pro Jahr, was eine deutliche Verteuerung gegenüber der Behandlung mit Ursodiol ist.

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