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Medizin

Ösophagus: Drei genetische Subtypen des Adenokarzinoms könnten auf neue Therapie verweisen

Dienstag, 6. September 2016

Cambridge - Die komplette Sequenzierung des Genoms von 129 Adenkarzinomen des Ösophagus offenbart eine chaotische genetische Landschaft des schwer therapierbaren Tumors. Di Genomforscher beschreiben in Nature Genetics (2016; doi:10.1038/ng.3659) drei genetische Subtypen, in denen gewisse Kombinations­therapien erfolgreich sein könnten.

Die Inzidenz des Adenokarzinoms des Ösophagus ist in den letzten Jahren deutlich gestiegen. Die einzige Therapie besteht in der frühzeitigen Ösophagek­tomie, die mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden ist. Effektive Chemotherapien wurden bisher nicht gefunden und die Ergebnisse mit modernen zielgerichteten Wirkstoffen waren in der Regel enttäuschend. Ein Grund könnte die hohe genetische Heterogenität des Tumors sein, auf die ein Team um Rebecca Fitzgerald von der Universität Cambridge in ihrer Analyse von Tumorproben gestoßen ist.

Die Forscher haben mit hohem Aufwand das gesamte Genom von 129 Ösophagus­karzinomen sequenziert. Sie stießen dabei auf ungewöhnlich viele Mutationen, die die Resistenz gegen zielgerichtete Therapien erklären könnten. In 88 von 262 derzeitigen Therapiestudien werden beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren untersucht. Dass Erfolge bisher ausblieben, könnte laut Fitzgerald daran liegen, dass die meisten Tumore mehrere unterschiedliche Signalwege entwickeln, die das Krebswachstum fördern. Die Blockade eines Signalwegs durch einen Tyrosinkinase-Inhibitor bliebe dann ohne Wirkung, weil die Tumore auf andere Signalwege ausweichen können.

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Die Forscher fanden jedoch drei Schwachstellen, die bei unterschiedlichen genetischen Subtypen vorliegen und mögliche Angriffspunkte für Therapien bieten. Der erste Subtyp zeichnet sich durch Fehler in BRCA1-Gen aus. Dieses Gen wird zur DNA-Reparatur benötigt. Ohne sie kommt es in den Krebszellen zu einer Anhäufung von Genfehlern. Die Krebszellen können nur überleben, weil ihnen mit dem Enzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) eine weitere Möglichkeit zur DNA-Reparatur zur Verfügung steht. PARP-Inhibitoren könnten dies verhindern.

Der erste PARP-Inhibitor Olatinib ist bereits zur Behandlung von gynäkologischen Krebserkrankungen zugelassen. Nach den Ergebnissen der Genom-Analyse könnte Olatinib (oder einer der anderen in der Entwicklung befindlichen PARP-Inhibitoren) auch beim Ösophaguskarzinom wirksam sein. Diese Therapie könnte laut Fitzgerald mit einer Strahlentherapie kombiniert werden, die die Mutationsrate im Tumor erhöht. 

Der zweite Subtyp zeichnet sich einmal durch eine hohe Anzahl von DNA-Fehlern und eine vermehrte Anzahl von Immunzellen im Tumor aus. Diese Tumore wehren sich gegen den Angriff der Immunabwehr, indem sie das Protein PD-L1 auf ihrer Oberfläche ausbilden. Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab können bei diesem Subtyp des Ösophaguskarzinoms wirksam sein.

Ein dritter Subtyp zeichnet sich durch eine DNA-Signatur aus, die normalerweise mit Zellalterungsprozessen verbunden ist. Hier könnte am ehesten eine konventionelle Chemotherapie wirksam sein, eventuell kombiniert mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, schreibt Fitzgerald.

Welche Behandlung die besten Erfolgschancen bietet, könnte in Zukunft durch eine komplette Genom-Analyse des Tumors bestimmt werden. Dies dürfte allerdings derzeit an den hohen Kosten für eine Genom-Sequenzierung scheitern. Diese Kosten ergeben sich teilweise daraus, dass jeder Abschnitt des Genoms zur Sicherheit mehrfach sequenziert wird. Dies könnte zur Typisierung in der Krebstherapie nicht notwendig sein, meint Fitzgerald. Eine oberflächliche Analyse sei möglicherweise ausreichend, um für die einzelnen Tumore die passende Therapie auszuwählen. © rme/aerzteblatt.de

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