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Medizin

Medizinnobelpreis für Entdecker der Autophagozytose

Montag, 3. Oktober 2016

Yoshinori  Ohsumi /dpa

Stockholm – Den diesjährigen Nobelpreis erhält der Japaner Yoshinori Ohsumi. Wie das Nobelkomittee am Karolinska-Institut heute in Stockholm mitteilte, wurde Ohsumi für die Entdeckung der Mechanismen der Autophagozytose oder Autophagie ausgezeichnet, die für das Recycling von Zellbestandteilen zuständig ist. Störungen dieser essenziellen Zellfunktion werden mit einer wachsenden Zahl von Erkrankungen in Verbindung gebracht, von Fehlbildungen über Infektionen und Krebs bis hin zu Diabetes und Morbus Parkinson. Der Nobelpreis ist in diesem Jahr mit 8,0 Millionen schwedischer Kronen, umgerechnet 833.785 Euro, dotiert.

Yoshinori Ohsumi wurde 1945 in Fukuoka geboren. Er promovierte 1974 an der Universität Tokyo, danach war er drei Jahre an der Rockefeller University in New York tätig. Er kehrte dann an die Universität von Tokio zurück, wo er 1988 eine Forschungs­gruppe gründete. Seit 2009 ist Ohsumi Professor am Tokyo Institute of Technology.

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Die mit dem Nobelpreis honorierten Experimente begann Ohsumi Ende der 1980er Jahre. Damals war bekannt, dass die Zellen aller Organismen ein Organell enthalten, das zur Verdauung von Zellinhalten in der Lage ist und als Lysosom bezeichnet wird. Sein Entdecker, der belgische Wissenschaftler Christian de Duve, hatte 1974 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhalten. Den Selbstverdauungsprozess der Zellen bezeichnet de Duve als Autophagie nach den altgriechischen Wörtern für selbst (autos) und fressen (phagein).

Damals war bekannt, dass die Lysosomen Enzyme enthalten, mit denen sie Kohlen­hydrate, Fette und Proteine zerlegen können. Die Endprodukte stehen dann für die Energiegewinnung oder als Bausteine für neue Zellstrukturen zur Verfügung, weshalb die Autophagie besser als Zellrecycling bezeichnet werden könnte. Die genauen Vorgänge bei der Autophagie und ihre Regulierung waren nicht bekannt. Die Forschung hatte lediglich herausgefunden, dass die zur Autophagie bestimmten Zellbestandteile zunächst von Zellmembranen umschlossen werden. Dabei kommt es zur Bildung eines Autophagosoms, das in der Zelle nur für 10 bis 20 Minuten existiert. Danach fusioniert es mit dem Lysosom, das die für die Autophagie verantwortlichen Enzyme enthält.

Die genauen Mechanismen waren jedoch völlig unbekannt. Dies änderte sich erst durch die Experimente, die Ohsumi ab 1988 an der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisae durchführte. Hefezellen besitzen eine Vakuole, die dem Lysosom der menschlichen Zelle entspricht. Damals war bekannt, dass ein Nährstoffmangel die Vakuole vergrößert, ein Überfluss an Zucker sie dagegen verkleinert.

Inzwischen wird angenommen, dass der Nährstoffmangel die Zelle veranlasst, eigene Zellstrukturen zu opfern, um dem Hungertod zu entgehen. Um die Mechanismen der Vakuolenbildung zu entschlüsseln, untersuchte Ohsumi Mutanten von S. cerevisae. Bei einigen Mutanten kam es offensichtlich zu einem Defekt der Autophagie: Die Vakuole war mit Autophagosomen gefüllt, die jedoch nicht weiterverarbeitet wurden. Damit war einerseits zweifelsfrei belegt, dass Hefezellen über den Mechanismus der Autophagie verfügen. Andererseits hatte Ohsumi einige Gene entdeckt, die offenbar für die Autophagie benötigt werden, da ihr Ausfall in den Mutanten den Prozess störte. Ohsumi katalogisierte diese Gene als ATP 1 bis 15, eine Bezeichnung, die auch heute noch verwendet wird.

Nobelpreisträger Ohsumi: „Bin nicht sehr wetteifernd“ 

Tokio –  Bescheiden und warmherzig - so beschreiben Forscherkollegen den frisch gekürten Medizin-Nobelpreisträger Yoshinori Ohsumi. Der 71-jährige Japaner stammt aus einem akademischen Umfeld und erarbeitete sich seinen Weg an die Spitze der Topforscher hart. Erst mit 43 Jahren hatte er ein eigenes Laboratorium.

„Er ist ein sehr offener, bescheidener und im persönlichen Umgang warmherziger Mensch, der ganz auf seine Wissenschaft konzentriert ist“, sagt Tassula Proikas-Cezanne von der Universität Tübingen, die ihn von Fachkonferenzen kennt. „Ich habe ... immer gesagt: „Er kriegt irgendwann den Nobelpreis“„.

Aufgewachsen im Nachkriegsjapan hatte es Ohsumi zu Beginn seiner wissenschaftlichen Karriere nicht leicht. Sein Vater war Professor für Ingenieurwesen an der Universität Kyushu. Während der Vater eher industrieorientiert arbeitete, war der junge Ohsumi mehr an Naturwissenschaften interessiert. Nach der Oberschule schrieb er sich zunächst an der Universität Tokio in Chemie ein. Doch habe er schnell festgestellt, dass das für ihn nicht so attraktiv war, sagte Ohsumi.

Daraufhin wechselte er zu der damals im Aufbruch befindlichen Molekularbiologie. Die frühen 60er seien das „Goldene Zeitalter der Molekularbiologie“ gewesen, so der Japaner, der 1974 promovierte und bis 1977 als Post-Doktorand an der Rockefeller University in New York tätig war. Dort begann er, sich mit Weizenzellen zu beschäftigen.

Später kehrte er nach Japan zurück und forschte an der Universität Tokio. 1986 wurde er Dozent, zwei Jahre später Assistenzprofessor.

Schon damals beschäftigte er sich mit dem Membrantransport in Vakuolen in der Zelle, die Teil des Systems der Autophagie sind.

1996 ging Ohsumi als Professor an das Nationale Institut für Grundlagenforschung in der Biologie in Okazaki und war später Professor in Hayama. 2009 emeritierte er und ist heute als Ehrenprofessor am Institut für Technologie in Tokio tätig.

Jungen Forschern, die es nicht immer leicht haben, riet er in einem Interview: „Ich bin nicht sehr wetteifernd.“ Er suche stets nach einem neuen Studienobjekt, „selbst wenn es nicht so populär ist“. dpa

Aus der genauen Erforschung der Gene konnte schließlich die genaue Abfolge der Autophagie rekonstruiert werden. Ein Stresssignal, beispielsweise der Mangel an Nährstoffen, veranlasst die Bildung einer Phagophore. Es handelt sich um eine Zellmembran in der Zelle, die sich vergrößert und dann die zu eliminierenden Zellbestandteile umschließt. Dies führt zur Bildung des kurzlebigen Autophagosoms, das seine Ladung bei einer Vakuole abliefert.

Heute ist klar, dass die Autophagie in Varianten bei allen Organismen auftritt. Beim Menschen übernimmt das Lysosom die Rolle der Vakuole. Es wurde festgestellt, dass die Autophagie nicht nur auf Stressreize hin aktiviert wird. Der Prozess läuft auch unter normalen Bedingungen im Hintergrund ab. Anders als das Ubichinin-Proteasom-System, das auf den Abbau von kurzlebigen Proteinen spezialisiert ist, kann die Autophagie praktisch alle Zellbestandteile bis hin zu einzelnen Organellen – etwa defekten Mitochondrien – abbauen.

Die Autophagie ist für den Erhalt der Zelle unter normalen Bedingungen notwendig, sie kann aber auch Krankheitserreger – von Viren bis zu intrazellulären Bakterien – umschließen und der Verdauung durch die Lysosomen zuführen. Darüber hinaus hat die Autophagie eine wichtige Rolle in der Embryogenese. 

Defekte in den beteiligten Genen können weitreichende Folgen haben. Mäuse, denen das Gen ATG 5 fehlt, sind bei der Geburt unauffällig. Sie sterben jedoch am ersten Lebenstag, weil sie unfähig sind, den Hungerzustand vor der ersten Fütterung zu überstehen. Das Autophagie-Gen Beclin-1, ein Homolog des Hefe-Gens ATG 6, ist bei den meisten Mamma- und Ovarialkarzinomen mutiert. Genvarianten anderer Autophagie-Gene waren in Studien mit immunologischen Erkrankungen wie Morbus Crohn oder Lupus erythematodes assoziiert.

Andere Varianten machen Menschen anfällig für Infektionen wie Lepra, wieder andere erhöhen das Asthmarisiko oder schädigen die Lungenfunktion. Es gibt Verbindungen zu metabolischen Erkrankungen wie dem Typ 2-Diabetes, zur Atherosklerose und zu neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Parkinson (NEJM 2013; 368: 651-62). So führten Mutationen in den Genen für ATG 5 und ATG 7 bei Mäusen zu neurodegenerativen Erkrankungen. Die Störung der Autophagie scheint dabei die Verdauung von Proteinen zu verhindern, die beim Morbus Parkinson im Gehirn abgelagert werden.

Defekte in Autophagie-Genen werden auch zunehmend mit Störungen der Embryogenese in Verbindung gebracht. Die Folgen können Fehlbildungen des Gehirns sein, aber auch Epilepsie, geistige Behinderungen, Bewegungsstörungen oder neurodegenerative Erkrankungen (Brain 2016; 139: 317-37). © rme/aerzteblatt.de

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nabilabdulkadirdeeb.germany&
am Dienstag, 4. Oktober 2016, 15:50

Autophagie wurde ursprünglich als zelluläre Antwort auf Stress erkannt, aber wir wissen jetzt, dass das System kontinuierlich auf Basalebenen arbeitet.



Nabil Abdul Kadir DEEB
Arzt - Physician - Doctor

PMI-Ärzteverein e.V.


Die wegweisenden Arbeiten von Ohsumi erzeugt ein enormes Interesse an der Autophagie. Das Feld hat eine der am intensivsten untersuchten Bereichen der biomedizinischen Forschung geworden, mit einer bemerkenswerten Zunahme der Zahl der Veröffentlichungen seit den frühen 2000er Jahren. Verschiedene Arten von Autophagie die Samen Entdeckungen von Ohsumi, verschiedene Subtypen von Autophagie kann nun unterschieden werden Nach Abhängigkeit von der Ladung, die abgebaut wird. Die am intensivsten untersuchte Form der Autophagie, Makroautophagie verschlechtert sich große Teile des Zytoplasma und Zellorganellen. Nicht-selektiven autophagy erfolgt kontinuierlich und effizient in Reaktion auf Stress induziert wird, z.B. 4 Hunger. Darüber hinaus ist die selektive Autophagie von bestimmten Klassen von Substraten - beinhaltet spezifische Adapter, die die Ladung und richtet es auf Atg8 / LC3 auf dem autophagosomalen membrane39 erkennen - Proteinaggregate, Zytoplasmen oder eindringenden Viren und Bakterien.

Andere Formen der Autophagie umfassen microautophagy 40, die über nach innen Falten der lysosomalen Membran und Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) die direkte engulfment zytoplasmatischer Material beinhaltet. In CMA, Proteine ​​mit spezifischen Erkennungssignale werden direkt in die Lysosomen zu transloziert Chaperon complex 41 über die Bindung. Autophagie in Gesundheit und Krankheit Insights durch die molekulare Charakterisierung der Autophagie zur Verfügung gestellt haben dazu beigetragen, das Verständnis dieses Prozesses fort und ihrer Beteiligung an der Zellphysiologie und eine Vielzahl von pathologischen Zuständen .

Autophagie wurde ursprünglich als zelluläre Antwort auf Stress erkannt, aber wir wissen jetzt, dass das System kontinuierlich auf Basalebenen arbeitet.

Im Gegensatz zum ubiquitinproteasome System, das kurzlebige Proteine ​​bevorzugt abbaut, entfernt Autophagie langlebigen Proteinen und ist das einzige Verfahren, mit der Zerstörung ganze Organellen wie Mitochondrien, Peroxisomen und dem endoplasmatischen Retikulum. Somit spielt autophagy eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Außerdem nimmt autophagy in einer Vielzahl von physiologischen Prozessen, wie Zelldifferenzierung und der Embryonalentwicklung, die die Entsorgung von großen Teilen des Cytoplasmas erfordern. Die rasche Induktion von autophagy in Reaktion auf verschiedene Arten von Stress unterliegt seine zytoprotektive Funktion und die Kapazität Zellschädigung und viele Krankheiten, die mit dem Altern verbunden entgegenzuwirken. Da die Deregulierung des autophagischen Fluss direkt oder indirekt in einem breiten Spektrum von Krankheiten beim Menschen beteiligt ist, ist die Autophagie ein besonders interessantes Ziel für therapeutische Intervention. Ein wichtiger erster Einblick in die Rolle der Autophagie in Krankheit kam aus der Beobachtung, dass Beclin-1, das Produkt des BECN1 Gen, in einem großen Teil der menschlichen Brust und Eierstockkrebs mutiert ist. BECN1 ist ein Homolog des Hefe ATG6, die Schritte in der Einleitung autophagy42 reguliert. Diese Erkenntnis erzeugt wesentliches Interesse an der Rolle der Autophagie in cancer43. Falsch gefaltete Proteine ​​neigen unlösliche Aggregate zu bilden, die für Zellen toxisch sind. Zur Bewältigung dieses Problems auf autophagy44 die Zelle abhängt. In fly und Mausmodellen von neurodegenerativen Erkrankungen, verringert die Aktivierung von autophagy durch Hemmung der TOR-Kinase, die Toxizität des Proteins aggregates45. Darüber hinaus Verlust der Autophagie im Gehirn der Maus durch die gewebespezifische Störung der Atg5 und ATG7 verursacht neurodegeneration46,47.

Mehrere autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen des Menschen mit eingeschränkter Autophagie werden durch Hirnfehlbildungen, Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Epilepsie, Bewegungsstörungen und neurodegeneration48 gekennzeichnet.


Literatur beim Verfasser Nabil Abdul Kadir DEEB .



Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr

Nabil Abdul Kadir DEEB

Arzt - Physician - Doctor

PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein - ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale

53173 Bonn- Bad Godesberg / GERMANY


Doctor Nabil Abdul Kadir DEEB & Fatima Zahra Boukantar - DEEB

Journalists - Department of the Friends of Palestinian doctors and

academics e.V. Journalisten - Abteilung beim Foerderverein

Palaestinensischer Aerzte und Akademiker e.V. 53173 BONN GERMANY

ا doctor.nabilabdulkadirdeeb@googlemail.com

doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com
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