Wie Daptomycin multiresistente Bakterien tötet

Bonn – Daptomycin, eines der wenigen gegen Problemkeime wie MRSA noch wirksamen Reserveantibiotika, hat einen speziellen Wirkungsmechanismus, den Forscher aus Deutschland und den Niederlanden jetzt entschlüsselt haben. Die Publikation in den Proceedings of the National Academy of Sciences (2016; doi: 10.1073/pnas.1611173113) ist mit der Hoffnung verbunden, weitere Antibiotika dieser Art zu finden.

Daptomycin unterscheidet sich von der Struktur her von allen anderen Antibiotika. Es handelt sich um ein relativ großes Molekül. Sein Gerüst besteht aus einem zyklischen Peptid, das an einer Stelle mit einer langen Fettsäure versehen ist. Tanja Schneider vom Institut für Pharmazeutische Mikrobiologie der Universität Bonn vergleicht Daptomycin mit einer Kaulquappe. Das zyklische Peptid bildet den relativ großen Kopf, die C10-Fettsäure den Schwanz. Mit dem lipophilen Schwanz taucht Daptomycin in die Außenseite von Bakterienmembranen ein. Dann zieht es den Kopf nach. Damit der Kopf Platz genug hat, müssen andere Bestandteile der Membran weichen. Hinzu kommt noch, dass Daptomycin-Moleküle die Tendenz haben, sich aneinander zu lagern. Dies vergrößert die Unruhe in der Membran, was nicht ohne Folgen bleibt.

Eine der wichtigsten Funktionen der Membranen ist die Aufrechterhaltung eines Spannungsunterschieds zum Extrazellularraum. Dazu muss die Ionenkonzentration in der Zelle konstant gehalten werden. Dies gelingt Bakterien, in deren Membran sich die Kaulquappe Daptomycin eingeschlichen hat, nicht mehr. Es kommt zu einer Depolarisation, die für viele Bakterien tödlich ist. 

Daptomycin wirkt allerdings nicht gegen alle Bakterien. Gram-negative Bakterien sind unempfindlich, da Daptomycin ihre äußere Membran nicht durchdringen kann. Bei den meisten gram-positiven Bakterien kommt es zu einer schnellen bakteriziden Wirkung. Daptomycin ist gegen methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) und auch gegen Vancomycin-resistente Staphylococcus aureus (VRSA) wirksam. Dies macht den Einsatz bei schweren Haut- und Weichteilinfektionen effektiv, die häufig von Staphylococcus aureus ausgelöst werden. Auch bei einer infektiösen Endokarditis ist Daptomycin wirksam. 

Der spezielle Wirkmechanismus und die Aktivität gegen MRSA und VRSA ist jedoch keineswegs der einzige Grund, warum Daptomycin als Reserveantibiotikum nur selten eingesetzt wird. Das Mittel dringt vermutlich auch in die Membranen menschlicher Zellen ein. Die Verträglichkeit ist begrenzt. Daptomycin wurde bereits in den 80er Jahren im Bodenbakterium Streptomyces roseosporus entdeckt.

Der Hersteller untersuchte die Wirksamkeit als Antibiotikum, brach die klinischen Studien jedoch nach kurzer Zeit wegen der schlechten Verträglichkeit ab. Dies hat verhindert, dass sich in den letzten Jahrzehnten Resistenzen gegen Daptomycin ausbreiten konnten. Inzwischen gibt es Bakterien, die gegen Daptomycin resistent sind. Bei einem häufigeren Einsatz des Antibiotikums könnte dies zu einem Problem werden.

Die Entschlüsselung des Wirkungsmechanismus könnte die Entwicklung von weiteren Wirkstoffen beeinflussen. Das Prinzip der Kaulquappe, die mit einem lipophilen Schwanz in eine Membran eindringt, lässt sich sicherlich mit unterschiedlichen Köpfen kombinieren. © rme/aerzteblatt.de