Tödliche Myokarditis durch kombinierte Checkpoint-Blockade

Nashville – Die kombinierte Therapie mit den beiden Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab and Nivolumab überschreitet häufig die Grenzen der Verträglichkeit. US-Mediziner berichten im New England Journal of Medicine (2016; 375: 1749-1755) über eine fulminante Myokarditis, bei bei zwei Patienten innerhalb kurzer Zeit zum Tode führte.

Die beiden Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab and Nivolumab gehören zu den erfolg­reichsten Krebsmedikamenten der letzten Jahre. Die erste und wichtigste Indikation beider Antikörper war das maligne Melanom. Mehr als die Hälfte der Patienten spricht auch im fortgeschrittenen Stadium auf die Behandlung an und die Überlebenszeiten haben sich in den Studien verbessert.

Ipilimumab und Nivolumab verstärken auf unterschiedliche Weise die Immunreaktion gegen den Tumor: Ipilimumab löst durch Blockade von CTLA-4 eine eingebaute Bremse von T-Zellen. Nivolumab verhindert, dass die Tumoren durch Bindung am Rezeptor PD-1 einen programmierten Zelltod der gleichen Zelle anstoßen. Es lag deshalb nahe, die beiden Medikamente zu kombinieren. Diese doppelte Checkpoint-Blockade wird nach guten Studienergebnissen häufiger eingesetzt. Die Erfahrung zeigt jedoch, dass etwa 40 Prozent die Behandlung vorzeitig abbrechen.

Bei zwei Patienten der Vanderbilt School of Medicine in Nashville/Tennessee wurde der Zeitpunkt zum rechtzeitigen Abbruch der Behandlung verpasst. Eine 65 Jahre alte Frau starb innerhalb eines Tages nach der Hospitalisierung aufgrund von kardialen Beschwer­den, ein 63 Jahre alter Mann erlitt nach wenigen Tagen einen Herzstillstand. Bei beiden Patienten war es zu einer fulminanten Myokarditis mit Rhabdomyolyse, also einem raschen Untergang von Herzmuskelszellen gekommen, die auch das Reizlei­tungs­system schädigten. Die Pathologen fanden nach dem Tod eine massive Infiltration des Herzmuskels mit den gleichen T-Zellen, deren Angriff auf das Melanom durch die Behandlung  verstärkt wurde.

Eine Analyse der klinischen Studiendaten des Herstellers beider Wirkstoffe ergab, dass die Komplikation relativ selten ist. Kardiale Probleme waren lediglich bei 0,27 Prozent der Patienten aufgetreten, die beide Medikamente erhalten hatten. Der foudroyante Verlauf hat die Ärzte jedoch verunsichert. Warum die T-Zellen innerhalb weniger Tage den Herzmuskel der Patienten auf massivste Weise angreifen. ist unklar.

Eine Möglichkeit ist eine Autoimmunreaktion, zu der es beispielsweise nach einer harmlosen Virusinfektion kommen kann, wenn die Antigene der Viren zufällig dieselben Antigene bilden wie die Herzmuskelzellen. Dann kann das Immunsystem nicht zwischen beiden Zielen unterscheiden und ein durch die doppelte Checkpoint-Blockade entfesselter Angriff könnte dann fatale Folgen haben.

Bei der Frau wurden Gene des Herpes simplex-Virus im Herzmuskel gefunden, der Mann war möglicherweise mit Epstein Barr-Virus infiziert. Beide Viren sind bisher nur selten mit einer Myokarditis in Verbindung gebracht worden und der Nachweis der Virusgene allein kann die Pathogenese nicht belegen.

Das Team um den Kardio-Onkologen Javid Moslehi rät aufgrund der beiden Fälle, alle Patienten vor Beginn einer kombinierten Behandlung kardiologisch zu untersuchen. Vor der ersten Untersuchung sollte ein EKG abgeleitet und dann im Verlauf der Behandlung regelmäßig der Troponin-Spiegel kontrolliert werden. Bei beiden Patienten war es zu einem raschen Anstieg dieses Markers gekommen, der bei einem Untergang von Herzmuskelzellen ansteigt. Eine Reaktion der Zulassungsbehörden zu der Komplikation steht noch aus. © rme/aerzteblatt.de