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Medizin

BIA 10-2474: Pathogenese von Todesfall in klinischer Studie weiter unklar

Montag, 7. November 2016

dpa

Rennes – Noch immer ist unklar, warum ein in vorklinischen Studien unauffälliger Wirkstoff, der in einen vermeintlich harmlosen Regelkreis des Gehirns eingreift, in einer Phase 1-Studie schwere Hirnschäden auslöste, die für einen Patienten tödlich endeten. Zehn Monate nach den Zwischenfällen suchen Ärzte der behandelnden Klinik im New England Journal of Medicine (2016; 375: 1717-1725) nach Erklärungen.

Am 10. Januar 2016 hatte im privaten Forschungsinstitut Biotrial in Rennes ein gesunder Proband begonnen, täglich 50 mg des Wirkstoffs BIA 10-2474 einzunehmen. Es handelt sich um einen Inhibitor des Enzyms Fettsäureamidhydrolase (FAAH). FAAH sind im Gehirn am Abbau von Endocannabinoiden beteiligt. BIA 10-2474 sollte die Konzentration der körpereigenen Cannabinoide steigern. Der Hersteller hoffte auch eine analgetische, vielleicht auch auf eine entzündungshemmende Wirkung. Ein klares Konzept über die angestrebte Indikation gab es nicht. Sie war auch nicht Gegenstand der Phase 1-Studie, die lediglich die Sicherheit des FAAH-Hemmers prüfen sollte.

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Bis zu diesem Zeitpunkt war alles gut gegangen. Bei 84 Probanden, die Einmaldosen von 0,25 bis 100 mg erhalten hatten oder wiederholt über zehn Tage mit 2,5 bis 20 mg behandelt wurden, hatte es keine Probleme gegeben. Doch bei dem ersten Probanden, der die Einnahme von 50 mg pro Tag testen sollte, kam es nach der fünften Einnahme zu neurologischen Komplikationen. Am Anfang bemerkte er Gangstörungen, dann eine verwaschene Sprache.

Der Arzt auf der Notaufnahme der Universitätsklinik Rennes diagnostizierte eine mäßige Ataxie der Beine und eine zerebelläre Dysarthrie. Die Situation erschien zunächst nicht dramatisch zu sein. Im Computertomogramm wurde eine subtile Hypodensität im Pons entdeckt. Der Patient erhielt einmal 160 mg ASS. Am nächsten Morgen – er hatte keine weitere Dosis BIA 10-2474 erhalten – verschlechterte sich sein Zustand, die Ataxie war jetzt so stark, dass er nicht mehr aufrecht im Bett sitzen konnte, wie das Ärzteteam um Gilles Edan berichtet.

Das Kernspintomogramm zeigte jetzt Hyperintensitäten in Pons und Hippocampus. Im Pons waren multiple kleinere Einblutungen erkennbar. Der Zustand des Patienten verschlech­terte sich rapide, er wurde bewusstlos und musste beatmet werden. Bereits am nächsten Tag verstarb er. Inzwischen waren fünf weitere Probanden mit ähnlichen Symptomen in der Klinik aufgenommen worden. Sie alle überstanden die Kompli­kationen.

Es gibt keine Zweifel, dass BIA 10-2474 für die Zwischenfälle verantwortlich war und nicht etwa eine Verunreinigung. Doch wieso das Mittel in Pons und Hippocampus Blutungen verursachen kann, ist weiter unklar. Cannabinoide gelten als nebenwirkungsarm. Todesfälle durch Überdosierungen sind nicht bekannt.

Allerdings konnten die Neurologen die Ergebnisse der Autopsie beim ersten Patienten nicht auswerten, so dass sie auf Spekulationen angewiesen sind. Sie basieren einzig auf den klinischen und radiologischen Befunden von vier der sechs Probanden, die einer Auswertung zugestimmt hatten.

Auffällig ist, dass die Verteilung der Läsionen nicht mit der Verbreitung der Endo­cannabinoid-Rezeptoren im Gehirn übereinstimmt. Diese gibt es zwar im Hippocampus, nicht aber im Pons. Edan vermutet deshalb, dass die Toxizität von BIA 10-2474 nicht über die Endocannabinoid-Rezeptoren vermittelt wird. BIA 10-2474 oder einer seiner Metabolite scheint in höherer Konzentration eine unspezifische Toxizität zu entfalten, vermutet Edan.

Sergio Bonini und Guido Rasi von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) kritisieren im Editorial, dass bisher keine Daten zu den 84 Patienten veröffentlicht wurden, die die Einnahme (offenbar) ohne Komplikationen überstanden. Warum diese Personen nicht weiter untersucht wurden, ist unklar. Sollte hier die Furcht vor Schadenersatzklagen eine Rolle gespielt haben? Die Angehörigen des Todesopfers haben in Frankreich Klage erhoben. Das Verfahren ist noch nicht abgeschlossen. Es ist möglich, dass die Urteile weitere Aufschlüsse über die Pathogenese ergeben werden. Für die EMA ist die Situation allerdings unbefriedigend, wie Bonini und Rasi im Editorial zu verstehen geben.

Die EU-Behörde will jetzt die Regeln zur Durchführung klinischer Studien überarbeiten. Die letzte Revision liegt zehn Jahre zurück. Vorangegangen waren damals schwere Komplikationen in einer Phase 1-Studie des monoklonalen Antikörpers TGN1412. Bei sechs Probanden war es zu schweren Immunreaktionen teilweise mit Multiorgan­versagen gekommen.

Die EMA verfügte damals neue Regeln. Sie sahen beispielsweise vor, dass die erste Anwendung beim Menschen sukzessive und nicht in größeren Gruppen erfolgen sollte. Die Durchführung von klinischen Studien ist seither komplexer geworden. Wie in der Biotrial-Studie werden immer häufiger bereits in den Phase 1-Studien mehrere aufsteigende Dosierungen untersucht. Weitere Komplikationen können sich aus den Teilnehmern unterschiedlicher Altersgruppen und Wechselwirkungen der Wirkstoffe mit Nahrungsmitteln ergeben, schreiben die EMA-Mitarbeiter. © rme/aerzteblatt.de

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