Medizin

HIV: Immuntherapie und Impfstoff-Kom­bination sollen funktionelle Heilung erzielen

Donnerstag, 10. November 2016

Silver Spring/Bethesda/Philadelphia – Die Aids-Forschung hat ihre Ansprüche zurück­geschraubt. Statt einer endgültigen Beseitigung der Viren wird eine funktionelle Heilung auf Zeit angestrebt. Ein (einzelner) breitneutralisierender Antikörper ist hierzu nur bedingt in der Lage, wie eine erste klinische Studie im New England Journal of Medicine (2016; doi: 10.1056/NEJMoa1608243) zeigt. Ein anderer Ansatz ist die Kombination aus einem Impfstoff und einem Wirkstoff, der das Immunsystem auf die infizierten Zellen hinweisen soll. Erste tierexperimentelle Ergebnisse in Nature (2016; doi: 10.1038/nature20583) sind vielversprechend.

Impfstoffe erzielen bei HIV-Infizierten nur eine begrenzte Wirkung, weil die Viren sehr variabel sind. Die durch die Impfung erzeugten Antikörper neutralisieren meist nur einen geringen Anteil der Viren. Sogenannte breitneutralisierende Antikörper, die bis zu 90 Prozent aller Viren binden, konnten bisher durch Impfstoffe nicht erzeugt werden. Sie entstehen nur bei wenigen Patienten nach einem längeren Verlauf der Erkrankung. Seit einiger Zeit ist es möglich, die B-Zellen, die diese breitneutralisierenden Antikörper erzeugen, aus einer Blutprobe zu isolieren und zu klonen. Damit stehen die Antikörper in größerer Menge für eine Immuntherapie, genauer eine passive Immunisierung, zur Verfügung.

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Der Antikörper VRC01, der in den Labortests die breiteste Wirkung erzielt hat, wurde kürzlich in zwei Phase 2-Studien an HIV-Patienten untersucht. An den National Institutes of Health (NIH) in Bethesda erhielten zehn HIV-Patienten eine Infusion mit VRC01, bevor sie ihre antiretroviralen Medikamente absetzen, die seit Jahren erfolgreich die Virus-Replikation unterdrückt hatten. Weitere Infusionen erhielten die Probanden nach zwei und vier Wochen und dann in monatlichen Abständen für bis zu 6 Monate. An den Universitäten von Alabama und Philadelphia wurden im Rahmen der Studie A5340 14 HIV-Patienten behandelt. Sie erhielten eine Woche vor dem Absetzen der antire­troviralen Medikamente eine erste Infusion. Im Abstand von jeweils drei Wochen folgten bis zu drei weitere Infusionen.

Normalerweise kommt es nach dem Absetzen von antiretroviralen Medikamenten innerhalb kurzer Zeit zum Anstieg der Viruskonzentration. Die Infusionen mit VRC01 konnten dies in den ersten vier Wochen verhindern. Der Anteil der Patienten mit anhaltender Virussuppression nach vier Wochen stieg in der NIH-Studie von 13 auf 38 Prozent und in der A5340-Studie sogar von 13 auf 80 Prozent, wie das Team um Tae-Wook Chun, Bethesda, berichtet. Doch schon nach acht Wochen gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mehr.

Ein Grund für die zeitlich begrenzte Wirkung waren Resistenzen, die bereits vor Beginn der Behandlung bestanden. Dies ist biologisch plausibel, da die Replikation der Viren vor Beginn der antiretroviralen Therapie zur Entstehung einer breiten Palette von Virus­varianten geführt hat. Darunter waren mit hoher Wahrscheinlichkeit auch einige, die von dem breitneutralisierenden Antikörper nicht erfasst werden.

Ein positives Ergebnis der Studie war, dass die Antikörper-Infusionen von allen Patien­ten offenbar gut vertragen wurden. Es bestehen deshalb keine Einwände gegen weitere Studien. In ihnen sollen weitere breitneutralisierende Antikörper eingesetzt werden. Chun könnte sich vorstellen, dass – analog zu den antiretroviralen Medikamenten – die Kombination mehrerer Antikörper zu einer langfristigen Suppression der Virus-Replikation führen könnte.

Die Herstellung der Antikörper ist allerdings kostspielig. Auch wegen der Notwendigkeit zu einer parenteralen Therapie dürfte die Immuntherapie kaum mit der antiretroviralen Therapie konkurrieren können, die heute mit einer einzelnen Tablette am Tag möglich ist. Anders ist die Situation bei der Prävention. Hier könnten die langen Behandlungs­intervalle für Personen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko durchaus interessant sein. Das National Institute of Allergy and Infectious Diseases hat hierzu zwei Studien begonnen. An einer nehmen Männer/Transgender, die Sex mit Männern haben, teil. Die andere erprobt die prophylaktische Behandlung bei Frauen mit einem hohen Infektionsrisiko.

Ein anderer Ansatz zur funktionellen Heilung ist die Kombination eines Impfstoffs mit einem Agonisten am Toll-Like Receptor 7 (TLR7). Der TLR7-Agonist soll dabei HIV-infizierte Zellen zur Replikation anregen. Dadurch könnten sie von den Antikörpern erkannt werden, deren Bildung der Impfstoff anregt. Die Antikörper würden die Zellen markieren und T-Zellen würden sie dann zerstören. Die Behandlung würde auf diese Weise das Virusreservoir der Zellen deutlich verkleinern.

In einem Labor der US-Armee in Silver Spring/Maryland wurde die Behandlung an Rhesus-Affen erprobt, die zuvor mit dem Simianen Immundefizienz-Virus (SIV), einem Verwandten des HI-Virus, infiziert wurden. Zum Einsatz kam der Impfstoff Ad26/MVA der Firma Janssen und der TLR7-Agonist GS-986 der Firma Gilead.

Bei allen Rhesus-Affen wurde sieben Tage nach einer SIV-Infektion mit einer antire­troviralen Therapie begonnen. Nach 24 Wochen Therapie – bei allen Affen war es zu einer Suppression der Virus-Replikation gekommen – wurden vier Gruppen gebildet. In einer Gruppe wurden die Tiere geimpft, in der zweiten Gruppe wurde eine Therapie mit dem TLR7-Agonisten begonnen, in der dritten Gruppe wurden beiden Therapien kombiniert, die vierte Gruppe erhielt keine Behandlung. Die antiretrovirale Therapie in allen vier Gruppen wurde zunächst fortgesetzt, nach 72 Wochen aber abrupt beendet.

Wie das Team um Dan Barouch von der Harvard Medical School jetzt berichtet, kam es in allen vier Gruppen zu einem Wiederanstieg der Virus-Replikation. Er trat bei den Tieren, die die kombinierte Therapie erhalten hatten, deutlich später auf und die Virus-Replikation war um den Faktor 100 geringer als in den anderen Gruppen. Barouch betrachtet dies als einen Teilerfolg, der jetzt in klinischen Studien überprüft werden soll. © rme/aerzteblatt.de

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