Genstudie: PCSK9-Inhibitoren könnten das Diabetes-Risiko erhöhen

Struktur des PCSK9 /wikipedia Emw

Glasgow – Menschen, die aufgrund bestimmter Varianten im Gen PCSK9 ein niedriges LDL-Cholesterin haben, erkranken im Verlauf ihres Lebens häufiger an einem Typ 2-Diabetes als andere Menschen. Dies kam in einer Studie in Lancet Diabetes & Endocrinology (2016; doi: 10.1016/S2213-8587(16)30396-5) heraus, die auf ein mögliches Langzeitrisiko von PCSK9-Inhibitoren hinweist.

Es ist bekannt, dass Statine, die derzeitigen Cholesterinsenker der ersten Wahl, im Nebeneffekt Blutzucker und Körpergewicht erhöhen, weshalb die Behandlung langfristig mit einem erhöhten Risiko auf einen Typ 2-Diabetes verbunden ist. Dies stellt den Nutzen der Statine zwar nicht infrage. Der Patient sollte in Kenntnis dieses Risikos jedoch seinen Lebensstil ändern und den Blutzucker regelmäßig kontrollieren lassen.

Unklar ist, ob PCSK9-Inhibitoren wie Alirocumab und Evolocumab, die kürzlich zur Behandlung erhöhter Cholesterinwerte zugelassen wurden, mit einem ähnlichen Risiko behaftet sind. Sicher wird man dies erst wissen, wenn die derzeit laufenden Langzeit­studien zu den PCSK9-Inhibitoren abgeschlossen sind. Sie werden von den Herstellern derzeit durchgeführt, um die für die Statine in ähnlichen Studien nachgewiesene Schutzwirkung vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu beleben – in der Hoffnung, dass die PCSK9-Inhibitoren wegen der deutlich stärkeren LDL-Cholesterin-Senkung die Statine übertreffen.

Die Ergebnisse dieser Langzeitstudien werden erst in einigen Jahren vorliegen. Eine gewisse Vorhersage ist jedoch durch eine sogenannte Mendelsche Randomisierung möglich. Die Untersuchung geht von der Prämisse aus, dass Genvarianten im PCSK9-Gen die gleiche Auswirkung haben wie die Behandlung mit PCSK9-Inhibitoren. Belegt ist dies für die Senkung des LDL-Cholesterins und des Herz-Kreislauf-Risikos. Schließlich war die Beobachtung, dass Mutationen im PCSK9-Gen mit einem extrem niedrigen LDL-Cholesterin und einem Schutz vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sind, der Anlass zur Entwicklung der PCSK9-Inhibitoren gewesen.

Ein Team um Naveed Sattar von der Universität Glasgow hat jetzt untersucht, welche Auswirkungen vier Varianten im PCSK9-Gen auf den Glukose-Stoffwechsel haben. Die Forscher konnten dabei auf die Gendaten von 550.000 Personen zurückgreifen, von denen 51.623 einen Typ 2-Diabetes hatten.

Ergebnis: Jeder Rückgang des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l (38,66 mg/dl) war einem signifikanten Anstieg des Nüchternblutzuckers um 0,09 mmol/l (1,62 mg/dl), einem Anstieg des Körpergewichts um 1,03 kg und des Taille-Hüft-Quotienten um 0,006 verbunden. Der Anstieg des BMI um 0,11 kg/m² war nicht signifikant und ein Einfluss auf das Nüchtern-Insulin nicht nachweisbar. Eine Folge dieser Risikokonstellation war ein Anstieg des Typ 2-Diabetes-Risikos um 29 Prozent (Odds Ratio 1,29; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,1-1,50). PCSK9-Inhibitoren könnten damit ein vergleichbares Diabetesrisiko haben wie Statine, für die in einer Meta-Analyse ein Anstieg der Diabetes Erkrankungen um 12 Prozent (Odds Ratio 1,06-1,18) gefunden wurde (Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD004816).

Das Diabetes-Risiko von Statinen stellt die positive Nutzen-Risiko-Bilanz dieser Cholesterinsenker, die in Studien eindeutig die Zahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesenkt haben, nicht infrage. Ähnliches dürfte für PCSK9-Inhibitoren gelten, wobei die Ergebnisse der Langzeitstudien mit Spannung erwartet werden.

Zu einem ähnlichen Ergebnis wie Sattar war kürzlich ein Team um Nicholas Wareham von der Universität Cambridge in einer Meta-Analyse im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2016; 316: 1383-1391) gekommen, die allerdings nur eine Gen-Variante berücksichtigte. In der Studie war der Rückgang des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l mit einem Anstieg des Typ 2-Diabetes-Risikos um 19 Prozent verbunden (Odds Ratio 1,19; 1,02-1,38). © rme/aerzteblatt.de