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Medizin

Spinale Muskeldystrophie: Antisense-Mittel Nusinersen nach positiven klinischen Studien vor der Zulassung

Mittwoch, 7. Dezember 2016

New York/Orlando – Das Antisense-Oligonukleotid Nusinersen, das auf der Ebene des Spleißens im Zellkern die Produktion eines Proteins erhöht, dessen Mangel die Ursache der Spinalen Muskeldystrophie ist, hat in ersten klinischen Studien die motorischen Symptome der betroffenen Patienten deutlich gelindert. Der Hersteller hat kürzlich eine Phase 3-Studie vorzeitig abgebrochen und die Zulassung in den USA und Europa beantragt. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat einem Härtefallprogramm zugestimmt. Eine Behandlung ist an mehreren Zentren möglich.

Ungefähr eines von 11.000 Kindern wird mit einer Mutation im Gen SMN 1 („Survival Motor Neuron“) geboren. Der Ausfall des dort kodierten SMN-Proteins führt zum frühzeitigen Absterben des zweiten Motoneurons im Vorderhorn des Rückenmarks. Die Folge ist eine Atrophie der denervierten Muskelfasern, die zu einer spinalen Muskeldystrophie führt. Die Erkrankung ist autosomal rezessiv. Zur Erkrankung kommt es nur, wenn beide Allele mutiert sind. Einer von 40 Erwachsenen ist vermutlich Träger der Genmutation.

Die Ausprägung der spinalen Muskeldystrophie ist sehr variabel. Beim infantilen Typ I ist die motorische Entwicklung bereits im Säuglingsalter stark behindert. Die Kinder schaffen es niemals, sich zu drehen oder aufrecht zu sitzen. Die meisten sterben in den ersten beiden Lebensjahren infolge einer Ateminsuffizienz oder an Infektionen. Beim Typ II können sich die Kinder aufrichten, lernen aber niemals zu laufen. Auch hier ist die Lebenserwartung begrenzt. Es gibt auch leichtere Verlaufsformen, die ein Gehen ermöglichen (Typ III) oder sich erst im Erwachsenenalter durch Lähmungen bemerkbar machen (Typ IV).

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Die Ausprägung ist weitgehend davon abhängig, über wie viele Kopien des „Ersatz“-Gens SMN 2 die Betroffenen verfügen. SMN 2 ist im Verlauf der Evolution durch Genduplikationen aus SMN 1 entstanden. Die meisten Menschen haben mehrere Kopien. Da SMN 2 bei den meisten Menschen nicht benötigt wird, haben sich Genfehler eingeschlichen. Eine häufige Mutation führt dazu, dass beim Ablesen des Gens das Exon 7 übergangen wird. Das dann gebildete SMN-Protein ist weitgehend funktionslos. Die Muskeldystrophie ist dann sehr ausgeprägt.

An dieser Stelle greift das von der Firma Ionis Pharmaceuticals aus Carlsbad/Kalifornien entwickelte Antisense-Oligonukleotid Nusinersen an. Es verhindert durch Blockade eines repressiven Genabschnitts, dass das Exon 7 beim Spleißen – dem Zusammensetzen der Messenger-RNA aus den einzelnen Exonen – übersprungen wird. Bei Mäusen mit einem SMN 1-Defekt verhindert dies den Untergang der Motoneurone im Rückenmark. 

Seit November 2011 wurden die ersten Kinder mit Nusinersen behandelt. Dies geschah zunächst im Rahmen von Phase 1- und Phase 2-Studien, die zunächst nur die Sicherheit im Blick haben und nach der optimalen Dosis suchen.

An der Phase 1-Studie nahmen 28 Kinder mit Typ II und III im Alter von 2 bis 14 Jahren teil. Sie wurden einmalig mit 1, 3, 6 oder 9 mg Nusinersen behandelt, das nach einer Lumbalpunktion in den Liquorraum injiziert wurde. Wie Claudia Chiriboga von der Columbia Universität in New York kürzlich in Neurology (2016; 86: 890-897) berichtete, erwiesen sich alle vier Dosierungen als sicher.

Unter der höchsten Dosierung kam es zu einer Verbesserung in der Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) um 3,1 Punkte. In der Nachbeobachtungs­zeit von neun bis 14 Monaten verbesserte sich die HFMSE dann um insgesamt 5,8 Punkte. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopf- und Rückenschmerzen, die laut Chiriboga aber eher auf die Lumbalpunktion als auf die intrathekale Injektion des Wirkstoffs zurückzuführen waren.

In der Phase 2-Studie wurden 20 erst wenige Monate alte Säuglinge mit dem infantilen Typ 1 der Erkrankung mit 6 oder 12 mg Nusinersen behandelt, das erneut intrathekal appliziert wurde. Die Behandlung wurde alle vier Monate wiederholt. Wie Richard Finkel vom Nemours Children's Hospital in Orlando/Florida berichtet, starben vier Säuglinge im Verlauf an ihrer Krankheit, der erste noch vor der ersten Injektion. Bei allen Säuglingen kam es im Verlauf der Studie zu unerwünschten Ereignissen, die die Forscher jedoch überwiegend auf die Erkrankung zurückführen. Einzig ein leichtes Erbrechen (vielleicht Folge von Kopfschmerzen) war ihrer Ansicht nach auf die Behandlung zurückzuführen. Ein Kind entwickelte eine milde Neutropenie, die ebenfalls eine mögliche Folge der Erkrankung sein könnte.

Bei 14 von 18 Kindern beobachteten die Neurologen eine Verbesserung der Muskel­funktionen. Einige Säuglinge lernten, sich im Liegen herumzudrehen, aufrecht zu sitzen, Hände und Füße gezielt einzusetzen und am Ende sogar zu stehen oder zu gehen. Das sind laut Finkel motorische Meilensteine, die Kinder mit infantiler spinaler Muskel­dysrophie normalerweise nicht erreichen. Auf der CHOP-INTENT-Skala, die die moto­rischen Fähigkeiten mit bis zu 64 Punkten bewertet, kam es zu einer Verbesserung um durchschnittlich 11,5 Punkte. Babys, die nicht behandelt werden, verschlechtern sich in der Regel um 1,27 Punkte pro Jahr.

Die Verbesserung der Nervenleitfunktion zeigte sich in einer erhöhten Amplitude in der Elektromyographie am Nervus ulnaris. Die Autopsien der verstorbenen Patienten ergab, dass Nusinersen von allen Nervenzellen des Rückenmarks und des Hirnstamms aufgenommen wurde und zur Bildung von Messenger-RNA mit Exon geführt hat. In den Nerven des Rückenmarks war die Konzentration des SMN-Proteins erhöht.

Alle diese Befunde sprechen für eine Wirksamkeit von Nusinersen, die das Leben der betroffenen Patienten verändern und die Überlebenszeiten erhöhen könnten. Auch in der ersten Phase 3-Studie, die Nusinersen erstmals mit einer Scheinbehandlung verglich, kam es zu einer deutlichen Verbesserung. An der CHERISH-Studie hatten 126 Kinder mit Typ II der Erkrankung teilgenommen, die bei der Diagnose bereits älter als sechs Monate waren.

Zum Zeitpunkt der Behandlung waren sie zwischen 2 und 12 Jahre alt. Sie wurden im Verhältnis 2 zu 1 mit Nusinersen oder Placebo behandelt. Bei einer Zwischenaus­wertung nach 15 Monaten wurde im HFMSE eine Differenz von 5,9 Punkten beobachtet. Unter der Behandlung mit Nusinersen war es zu einer Verbesserung um 4 Punkte und und in der Placebo-Gruppe zu einer Verschlechterung um 1,9 Punkte gekommen. Auch in den anderen Endpunkten waren die Veränderungen laut Angabe des Herstellers durchgehend positiv. Die Ergebnisse sind noch nicht publiziert. 

Die Phase 3-Studie wurde aufgrund der günstigen Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. Alle Teilnehmer der Placebo-Gruppe erhalten jetzt den Wirkstoff. Der Hersteller hat sowohl bei der US-amerikanischen FDA als auch bei der Europäischen Arzneimittel­behörde einen Antrag auf Zulassung des Medikaments gestellt, das als Spinraza vermarktet werden soll. In den USA könnte die Entscheidung noch in diesem Jahr fallen. In Europa ist nicht vor dem Frühjahr damit zu rechnen.

Um diese Zeit zu überbrücken, hat das BfArM am 08. November 2016 ein sogenanntes Härtefallprogramm genehmigt. Dadurch ist es möglich, unter bestimmten Umständen schwer betroffene Patienten mit Typ I schon vor einer Entscheidung über die Zulassung zu behandeln. Eine Teilnahme an dem Härtefallprogramm ist nur an den Universitäts­kliniken in Essen, Freiburg und München möglich. Die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke hat eine Kontaktstelle eingerichtet, um die Anfragen an die deutschen Behandlungszentren zu koordinieren.

© rme/aerzteblatt.de

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