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Medizin

Darmkrebs: Zelltherapie verkleinert KRAS-positive Lungenmetastasen

Freitag, 9. Dezember 2016

Bethesda – US-Mediziner haben eine Zelltherapie entwickelt, die gegen das KRAS-Gen, eines der häufigsten Onkogene gerichtet ist. Laut ihrem Fallbericht im New England Journal of Medicine (2016; 375: 2255-2262) gelang es durch die Infusion von tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL), die Tumorzellen mit einer bestimmten Mutation im KRAS-Gen erkennen, alle sieben Lungenmetastasen einer Patientin mit Kolorektal­karzinom zu verkleinern. In einer Metastase kam es jedoch später infolge weiterer genetischer Mutationen erneut zum Tumorprogress.

Mehr als 30 Prozent aller menschlichen Krebsarten werden durch Mutationen in der Familie der RAS-Gene angetrieben. Zu der Familie gehören die drei Mitglieder KRAS, NRAS und HRAS. Am bekanntesten ist KRAS. Mutationen im KRAS-Gen treten vor allem bei Krebserkrankungen des Verdauungstraktes auf. Sie sind bei 95 Prozent aller Pankreaskarzinome und bei 45 Prozent aller Kolorektalkarzinome nachweisbar. Eine häufige KRAS-Mutation führt zum Austausch der Aminosäure Glycin (G) durch die Aminosäure Asparaginsäure (D) an Position 12. In den USA soll sie für mehr als 50.000 Krebserkrankungen im Jahr verantwortlich sein.

Bisher gab es kein Mittel gegen KRAS-Mutationen. Ihr Nachweis zeigt eine schlechte Prognose an. Beim Kolorektalkarzinom ist eine KRAS-Mutation sogar ein Grund, auf den Einsatz von Erlotinib, ein ansonsten gut wirksames Mittel, zu verzichten.

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US-Forscher sind jetzt eher zufällig auf eine mögliche Therapie gegen diese Tumore gestoßen. Der Krebsforscher Steven Rosenberg experimentiert am US-National Cancer Institute seit mehr als zwei Jahrzehnten mit sogenannten tumor-infiltrierenden Lympho­zyten (TIL). Es handelt sich um T-Zellen, die in den Zellverband des Tumors eindringen und dort die Krebszellen attackieren.

Rosenberg isoliert diese Zellen aus Tumorproben, vermehrt sie in Zellkulturen, um sie dann den Patienten intravenös zu verabreichen. Vor der Behandlung erhalten die Patienten eine Chemotherapie, die die Zahl der Abwehrzellen reduziert. Die TIL sollen bei der Krebsabwehr nicht durch andere Zellen gestört werden. Nach der Infusion der TIL werden die Patienten mit Interleukin 2 behandelt, das die Aggressivität der TIL erhöht.

Rosenberg hat die Therapie zunächst für das maligne Melanom entwickelt – mit mäßigem Erfolg. Zwar kommt es bei etwa 20 bis 30 Prozent der Patienten zur Remission, doch die Toxizität war wegen der begleitenden Behandlung mit Interleukin 2 sehr hoch, so dass sich die Zelltherapie niemals durchsetzen konnte. Inzwischen gibt es beim Melanom mit den Checkpoint-Inhibitoren besser verträgliche Alternativen.

Rosenberg hat die Methode inzwischen überarbeitet und verfeinert. In einer aktuellen Studie untersuchen die Forscher nach der Isolierung der TIL aus den Tumorproben zunächst, an welchem Merkmal die TIL die Krebszellen erkennen. Die T-Zellen verfügen über sogenannte T-Zell-Rezeptoren, die an HLA-Molekülen auf der Tumorzelle binden. Die HLA-Moleküle präsentieren dabei kurze Abschnitte unterschiedlicher Zellproteine. Dies wird häufig mit einem Strichcode verglichen, mit dem Waren im Supermarkt gekennzeichnet werden.

Der Zufall wollte es nun, dass bei einer 50-jährigen Patientin der Studie mehrere TIL-Clone das Genprodukt der KRAS-Mutante G12D erkannten. Die Forscher vermehrten dann ausschließlich diese Zellen im Labor und benutzten sie für ihre Zelltherapie. Die Ergebnisse, die das Team um Rosenberg jetzt vorstellt, waren beeindruckend. Alle sieben Lungenmetastasen eines Kolorektalkarzinoms bildeten sich nach der Behandlung zurück. Das Krebsleiden war damit nicht geheilt. Dem Immunsystem gelang es jedoch, mit Hilfe der speziellen TIL, die Tumore zurückzudrängen und die Entwick­lung weiterer Metastasen zu verhindern.

Nach etwa 9 Monaten kam es dann in einer Metastase doch erneut zum Tumor­wachstum. Diese Metastase wurde daraufhin durch einen minimal-invasiven Eingriff chirurgisch entfernt. Die genaue genetische Untersuchung ergab, dass die Tumorzellen der resistenten Metastase weiterhin die KRAS-Mutante G12D bildeten. Sie hatten sich jedoch des Chromosoms 6 entledigt, auf dem sich die Gene für die HLA-Moleküle befinden. Damit fehlte der Strichcode, mit dem die KRAS-Genprodukte auf der Oberfläche präsentiert werden.

Die Patientin ist bisher ohne weitere Metastasen geblieben. Solange sich aber Krebszellen in ihrem Körper befinden, muss damit gerechnet werden, dass es erneut zu Mutanten kommt, die den Strichcode für die T-Zellen entfernen. Wenn die KRAS-Mutante erhalten bleibt, muss ein erneutes aggressives Wachstum befürchtet werden.

Die Entdeckung von T-Zellen, die KRAS-Mutanten auf der Oberfläche von Krebszellen erkennen können, bietet Anlass zur Hoffnung. Ein möglicher Therapieansatz besteht darin, die T-Zellen anderer Patienten im Labor mit diesem Rezeptor auszustatten. Diese Behandlung wäre möglich, weil KRAS-spefizische T-Zell-Rezeptoren bereits in Mäusen generiert werden konnten. Klinische Versuche wurden jedoch noch nicht durchgeführt. © rme/aerzteblatt.de

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