Progerie: Stammzellgene als Verjüngungskur für Mäuse

La Jolla/Kalifornien – Eine Variante der zellulären Reprogrammierung, die zur Herstel­lung von Stammzellen aus Hautzellen entwickelt wurde, hat bei Mäusen mit einer gene­tischen Progerie Alterungsvorgänge umgekehrt und das Leben der Tiere verlängert. Bei gesunden Mäusen wurden laut der Studie in Cell (2016; 167: 1719–1733.e12) Beta-Zellen und Muskelzellen nach einer Beschädigung schneller regeneriert. 

Vor zehn Jahren verblüffte der japanische Forscher Shinya Yamanaka die Fachwelt mit Experimenten, in denen er ausdifferenzierte Hautzellen (Fibroblasten) durch Einfügen von vier Genen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) verwandelte, aus denen sich im Prinzip alle Zellen des Organismus herstellen lassen. Die vier Gene Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc – sie werden heute auch als Yamanaka-Faktoren bezeichnet – wurden zu einer Grundlage der Stammzellforschung, deren Ziel es ist, Krankheiten durch den Ersatz geschädigter Zellen zu heilen.

Doch was geschieht, wenn die Yamanaka-Faktoren in allen Zellen eines Organismus aktiviert werden? Die ersten Experimente, die unter anderem am Salk Institute in La Jolla durchgeführt wurden, endeten – eigentlich vorhersehbar – in einer Katastrophe. Wenn alle Zellen zu Stammzellen werden, bricht der Organismus zusammen, weil die einzelnen Zellen ihre Identität verlieren und keine mehr ihre Funktion erfüllt. Außerdem kommt es häufig zum Krebswachstum, wenn den einzelnen iPS-Zellen selbst überlassen bleibt, in welche Richtung sie sich entwickeln.

Anders ist die Situation, wenn die Yamanaka-Faktoren nur für kurze Zeit aktiviert werden. Ein Team um Juan Carlos Izpisua Belmonte vom Salk Institute hat die Auswir­kun­gen zunächst an Mäusen mit einer Mutation im LMNA-Gen untersucht, die beim Menschen zum Hutchinson-Gilford-Syndrom führt. Es gehört zu den Progerie-Syndro­men, die bereits im Kindesalter eine Vergreisung auslösen. Belmonte stattete die Tiere mit den vier Yamanaka-Genen aus. Sie wurden in einer sogenannten Kassette verpackt, die sich durch die Gabe von Doxycyclin aktivieren lässt. Immer, wenn die Tiere mit dem Antibiotikum gefüttert werden, werden die Yamanaka-Faktoren aktiv.

Die Experimente ergaben, das eine kurzzeitige Aktivierung der Yamanaka-Faktoren nicht zum Identitätsverlust der Zellen führte, sondern im Gegenteil die frühzeitige Vergreisung durch die Mutation im LMNA-Gen abschwächte. Am günstigsten erwies sich eine zyklische Aktivierung, bei der die Gene über einen Zeitraum von mehreren Wochen im Wechsel zwei Tage angestellt und fünf Tage abgestellt wurden. Belmonte führt die günstige Wirkung dieser zyklischen Reprogrammierung vor allem auf eine veränderte epigenetische Aktivierung der Gene zurück.

Der Forscher vergleicht das Altern mit einem Manuskript, das im Verlauf des Lebens immer wieder mit Markierungen versetzt wird, die es am Ende unmöglich machen, die Worte, sprich die Gene zu lesen. Es kommt dann zwangsläufig zu einem Zusammenbruch des Zellstoffwechsels: Erst geht die Fähigkeit zur Zellteilung verloren, später sterben die Zellen ganz ab. Die zyklische Reprogrammierung verhindert dies, indem es einige der Markierungen im Manuskript löscht, sodass der Text, sprich die Gene, länger lesbar bleiben.

Als nächstes haben die Forscher den Einfluss der zyklischen Reprogrammierung auf die physiologische Zellalterung untersucht. Dies geschah zunächst an Zellkulturen (wobei auch menschliche Zellen verwendet wurden) und schließlich im gesamten Organismen (was nur bei Mäusen möglich ist). In einem Experiment wurden die Tiere mit Strep­tozocin behandelt, einem Gift, das die Beta-Zellen im Pankreas zerstört.

Bei jungen Mäusen erholen sich die Beta-Zellen teilweise wieder. Diese Regeneration wurde durch die zyklische Reprogrammierung der Yamanaka-Faktoren gefördert. In einem anderen Experiment wurde den Mäusen ein Schlangengift in einen Unterschenkelmuskel injiziert, was normalerweise zum Absterben der Muskelzellen führt. Auch hier erholten sich die Muskelzellen schneller, wenn die Yamanaka-Faktoren zyklisch aktiviert wurden.

Ob sich aus diesen Experimenten Anregungen für die Behandlung von Erkrankungen beim Menschen ergeben oder sogar die Perspektive eines Anti-Agings eröffnen, lässt sich schwer abschätzen. Eine Gentherapie wie bei den Mäusen zur Integration der Yamanaka-Faktoren ins menschliche Erbgut – zusammen mit einem Schalter für deren Aktivierung – dürfte derzeit kaum möglich sein. Die nähere Erforschung der intrazellu­lären Vorgänge, die durch die Yamanaka-Faktoren angeschoben werden, könnte eines Tages jedoch zur Entwicklung von Medikamenten führen, die an diesen Stellen angreifen. Dies sind derzeit aber sehr vage Ideen. © rme/aerzteblatt.de