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Medizin

Ocrelizumab verlangsamt schubförmige und primär-progrediente Multiple Sklerose

Donnerstag, 22. Dezember 2016

Basel und Houston – Der CD20-Antikörper Ocrelizumab, eine Variante des Krebs- und Rheumamedikaments Rituximab, ist der erste Wirkstoff, der in einer Phase-3-Studie die primär progrediente Form der Multiplen Sklerose (PP-MS) verlangsamt hat. In zwei weiteren Phase-3-Studien wurde bei der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RR-MS) eine deutlich günstigere Wirkung erzielt als mit einer hochdosierten Interferon-Behandlung. Der Hersteller hofft aufgrund der jetzt im New England Journal of Medicine (2016; doi: 10.1056/NEJMoa1601277 und NEJMoa1606468) veröffentlichten Ergeb­nisse auf eine baldige Zulassung in den USA und in Europa, auch wenn nicht alle Fragen zur langfristigen Sicherheit geklärt sind. 

Die meisten MS-Medikamente sind gegen T-Zellen gerichtet, die für den Angriff auf die Myelinscheiden der Nerven im Zentralnervensystem verantwortlich sind. Die Rolle der B-Zellen, dem anderen Arm der adaptiven Immunabwehr, wurde lange unterschätzt, bis Rituximab, das selektiv B-Zellen zerstört, in klinischen Studien eine erstaunlich günstige Wirkung zeigte: Zwei intravenöse Behandlungen verhinderten über einen Zeitraum von 48 Wochen fast vollständig die Bildung neuer Läsionen in der Kernspintomographie, und in einer weiteren Studie wurde in einer Untergruppe von jüngeren Patienten sogar eine Wirkung bei der PP-MS beobachtet, für die es bisher kein effektives Mittel gibt.

Trotz dieser guten Wirkung entschied sich der Hersteller Roche gegen die weitere klini­sche Entwicklung des älteren Antikörpers. Ein Grund dürfte der fehlende Patentschutz für Rituximab sein, der in den USA im September 2016 (in Europa bereits seit 2013) abgelaufen ist. Rituximab war 1998 zur Behandlung von B-Zell-Lymphomen zugelassen worden. Inzwischen wird der Antikörper häufiger bei der rheumatoiden Arthritis einge­setzt, die wie die Multiple Sklerose zu den Autoimmunerkrankungen zählt.

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Verschiedene Hersteller haben Biosimilars entwickelt, die derzeit einer verkürzten klinischen Prüfung bei Lymphomen oder der Rheumatoiden Arthritis unterzogen werden. Diese Konkurren­ten könnten diese Mittel auch zur Behandlung der Multiplen Sklerose vermarkten, wenn der Hersteller des Originalpräparats eine Zulassung in dieser Indikation erhalten sollte.

Der Hersteller entschloss sich deshalb, die klinische Prüfung mit einem „moderneren“ Antikörper fortzusetzen. Während Rituximab eine Chimäre ist mit genetischen Anteilen von Mäusen und Menschen, handelt es sich bei Ocrelizumab um einen vollständig humanisierten Antikörper. Dies verspricht vor allem eine bessere Verträglichkeit, während sich die Wirksamkeit nicht verändern dürfte. 

Ocrelizumab hat inzwischen die klinische Entwicklung durchlaufen, und die jetzt vorlie­genden Ergebnisse aus drei Phase-3-Studien bilden die Grundlage für eine Zulassung, die der Hersteller bereits beantragt hat. 

In den identischen Studien OPERA I und OPERA II wurde Ocrelizumab in einer Dosis von 600 mg alle 24 Wochen mit einer hochdosierten Therapie mit Interferon beta-1a (44 µg dreimal pro Woche für 96 Wochen) verglichen. An der Studie nahmen 1.656 Patienten mit RR-MS teil, die in den letzten zwei Jahren mindestens zwei Schübe oder mindestens einen Schub im letzten Jahr erlitten hatten.

Wie das Team um Ludwig Kappos von der Universität Basel berichtet, wurde die Rate der jährlichen Schübe, der primäre Endpunkt der Studie, in der OPERA-I-Studie um 46 Prozent und in der OPERA-II-Studie um 47 Prozent signifikant gesenkt. Der Anteil der Patienten, bei denen es in den ersten zwölf Wochen zu einer Zunahme der Behinderun­gen kam, ging in den beiden Studien von 13,6 Prozent in der Interferon-Gruppe auf 9,1 Prozent in der Ocrelizumab-Gruppe zurück. Nach 24 Wochen war es in der Interferon-Gruppe bei weiteren 10,5 Prozent der Patienten zu einer Verschlechterung gekommen gegenüber nur 6,9 Prozent in der Ocrelizumab-Gruppe. Auch hier waren die Unterschie­de signifikant. 

Noch deutlichere Unterschiede gab es in der Zahl der Läsionen in der Gadolinium-Kern­spin­tomographie. Die Gesamtzahl der T1-Läsionen war in der Ocrelizumab um 94 Prozent beziehungsweise 95 Prozent niedriger. Bei neuen oder sich vergrößernden Läsionen kam es zu einem Rückgang um 77 Prozent beziehungsweise 95 Prozent. Dies lässt darauf hoffen, dass sich unter der Behandlung auch langfristig die Prognose der Patienten verbessert. 

Nicht ganz so deutlich waren die Ergebnisse in der ORATORIO-Studie, an der 732 Patienten mit PP-MS teilnahmen. Da es hier bisher keine effektive Therapie gibt, wurde Ocrelizumab mit Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer weiteren Progression der Behinderungen in den ersten zwölf Wochen der Behand­lung. Wie das Team um Jerry Wolinsky vom Health Science Center der Universität von Texas in Houston berichtet, kam es unter der Behandlung mit Ocrelizumab bei 32,9 Prozent der Patienten zu einer Krankheitsprogression gegenüber von 39,3 Prozent im Placebo-Arm. Die Hazard Ratio von 0,76 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,59 bis 0,98 signifikant.

Auch der Anteil der Patienten, bei denen es nach 120 Wochen zu einer Verschlechte­rung in einem Gehtest kam, wurde von 55,1 Prozent in der Placebo-Gruppe auf 38,9 Prozent in der Ocrelizumab-Gruppe vermindert. Die Unterschiede in der Lebensqualität (SF36-Fragebogen) waren dagegen gering. Ein Grund für die günstigen Ergebnisse könnte sein, dass an der Studie vor allem jüngere Patienten teilnahmen. Zu den Einschlusskriterien gehörte eine Krankheitsdauer von weniger als zehn Jahren (beziehungs­weise von 15 Jahren bei stärkeren Behinderungen). Bei diesen jüngeren Patienten waren auch in der Rituximab-Studie die besten Ergebnisse erzielt worden.

Ob der neue Antikörper die Verträglichkeit verbessert hat, lässt sich wegen des fehlen­den direkten Vergleichs mit Rituximab nicht beurteilen. In beiden Gruppen kam es bei etwa einem Drittel der Patienten zu Infusions-bedingten Reaktionen, die allerdings in der Regel milde waren. Bei den meisten blieb es bei Pruritus, Hautausschlag, Rachenrei­zung oder Hautrötung. In der OPERA-I-Studie musste ein Patient nach einem Broncho­spas­mus die Behandlung abbrechen. In der ORATORIO-Studie gab es zwei Studien­abbrüche.

Insgesamt war die Rate der schweren Nebenwirkungen nicht erhöht. Die Studiendauer von zwei Jahren könnte jedoch noch zu kurz sein, um die Sicherheit von Ocrelizumab endgültig zu beurteilen. Aufgrund des Wirkungsmechanismus muss mit einem erhöhten Infektionsrisiko und dem Auftreten von Tumoren gerechnet werden. In der ORATORIO-Studie kam es bei 2,3 Prozent der Patienten zu Krebserkrankungen gegenüber 0,8 Prozent in der Placebo-Gruppe. In den OPERA-Studien wurde in der Ocrelizumab-Gruppe bei 0,5 Prozent der Patienten Krebs diagnostiziert gegenüber 0,2 Prozent in der Interferon-Gruppe. In der ORATORIO-Studie kam es auch zu vermehrten Infektionen, in der ORATORIO-Studie waren sie seltener als unter einer Behandlung mit dem Interferon.  

Der Worst Case einer Infektion, eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), ist in beiden Studien nicht aufgetreten. Die PML ist Folge der Reaktivierung einer Infektion mit dem JC-Virus. Sie ist bei anderen immunsupprimierenden Therapien der MS eine gefürchtete Komplikation, da sie oft tödlich endet. Die Erkrankung wird aller­dings meist erst nach einer Behandlung von mehreren Jahren beobachtet. © rme/aerzteblatt.de

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