Prader-Willi-Syn­drom: Experimentelle Therapie bei Mäusen wirksam

Durham – Ein systematisches Screening von mehr als 9.000 Molekülen hat zur Entdeckung von zwei Wirkstoffen geführt, die mütterliche Gene auf dem Chromosom 15 aktivieren, was beim Prader-Willi-Syndrom den Ausfall der väterlichen Gene kompensieren könnte. Bei Mäusen war die Therapie laut einer Studie in Nature Medicine (2016; doi: 10.1038/nm.4257) erfolgreich.

Kinder mit Prader-Willi-Syndrom – mit einer Prävalenz von 1 zu 15.000-25.000 eine eher seltene angeborene Erkrankung – fallen bereits vor der Geburt durch eine verminderte fetale Aktivität auf. Die Säuglinge haben eine ausgeprägte Muskelhypotonie („floppy infant“) und eine Trinkschwäche. Die kognitive Entwicklung ist vermindert.

Ein bestimmendes Merkmal des Syndroms ist ein ungebremster Appetit der Kinder, der bereits in jungen Jahren zu einer morbiden Adipositas führt, die die Lebenserwartung vermindert. Sie wird auf eine Störung im Hypothalamus zurückgeführt. Dort wird auch der Ursprung eines sekundären Hypogonadismus vermutet mit einer verminderten Funktion der Keimdrüsen als Folge.

Ursache des Prader-Willi-Syndroms ist ein Ausfall von Genen auf dem langen Arm des vom Vater geerbten Chromosom 15q11–q13. Bei einigen Kindern fehlt der Abschnitt des Chromosoms 15q11–q13, bei anderen werden die vorhandenen Gene aufgrund eines gestörten Imprintings nicht abgelesen. Das gestörte Imprinting ist Folge einer Methy­lierung der DNA. Ein möglicher Therapieansatz, den ein Team um Bryan Roth von der Duke University School of Medicine in Durham/North Carolina verfolgt, besteht in der Aktivierung der Gene auf dem von der Mutter geerbten Chromosoms 15q11-q13.

Die Forscher haben hierzu einen Screeningtest aus Mäusefibroblasten entworfen, bei dem die Aktivierung eines mütterlichen Gens zu einer Fluoreszenz führt. Nach Tests von 9.157 Substanzen wurden vier Moleküle gefunden, die hierzu in der Lage waren. Sie erreichten dies durch die Hemmung einer Methyltransferase, also eines Enzyms, das die DNA mit Methyl-Gruppen versieht und damit die Ablesung der Gene verhindert.

Die Forscher untersuchten dann Zellen von Patienten mit Prader-Willi-Syndrom. Auch hier gelang es mit der Substanz UNC0642, das im Screening die besten Ergebnisse erzielt hatte, die mütterlichen Gene zu aktivieren. Abschließend wurde UNC0642 an einem Mäusemodell des Prader-Willi-Syndroms untersucht. Die Tiere, denen die väterlichen Gene auf dem Chromosom 15q11–q13 fehlen, sterben normalerweise in den ersten Lebenstagen. Eine Behandlung mit UNC0642 verhinderte den Tod der Tiere, obwohl nicht alle mütterlichen Gene aktiviert wurden.

UNC0642 hat sich in ersten Versuchen an gesunden Mäusen als nicht toxisch erwiesen. Bis zum Beginn klinischer Studien dürften jedoch noch weitere präklinische Studien erforderlich sein. © rme/aerzteblatt.de